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18.9: Eje hipotalámico-hipofisario - Biología

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los hipotálamo en vertebrados integra los sistemas endocrino y nervioso. El hipotálamo contiene centros autónomos que controlan las células endocrinas en la médula suprarrenal a través del control neuronal.

los glándula pituitaria, a veces llamada hipófisis o "glándula maestra" se encuentra en la base del cerebro en la silla turca, un surco del hueso esfenoides del cráneo, ilustrado en la Figura 1. Está unido al hipotálamo a través de un tallo llamado tallo pituitario (o infundíbulo). La porción anterior de la glándula pituitaria está regulada por la liberación o inhibición de hormonas producidas por el hipotálamo, y la pituitaria posterior recibe señales a través de células neurosecretoras para liberar hormonas producidas por el hipotálamo. La pituitaria tiene dos regiones distintas, la pituitaria anterior y la pituitaria posterior, que entre ellas secretan nueve hormonas proteicas o peptídicas diferentes. El lóbulo posterior de la glándula pituitaria contiene axones de las neuronas hipotalámicas.

Pituitaria anterior

los pituitaria anterior La glándula, o adenohipófisis, está rodeada por una red capilar que se extiende desde el hipotálamo, hacia abajo a lo largo del infundíbulo y hasta la pituitaria anterior. Esta red capilar es parte de la sistema portal hipofisario que transporta sustancias desde el hipotálamo a la pituitaria anterior y hormonas desde la pituitaria anterior al sistema circulatorio. Un sistema portal transporta sangre de una red capilar a otra; por lo tanto, el sistema portal hipofisario permite que las hormonas producidas por el hipotálamo sean transportadas directamente a la pituitaria anterior sin entrar primero en el sistema circulatorio.

La pituitaria anterior produce siete hormonas: hormona del crecimiento (GH), prolactina (PRL), hormona estimulante del tiroides (TSH), hormona estimulante de la melanina (MSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante del folículo (FSH) y luteinizante. hormona (LH). Las hormonas de la hipófisis anterior a veces se denominan hormonas trópicas, porque controlan el funcionamiento de otros órganos. Si bien estas hormonas son producidas por la pituitaria anterior, su producción está controlada por hormonas reguladoras producidas por el hipotálamo. Estas hormonas reguladoras pueden estar liberando hormonas o inhibiendo hormonas, lo que hace que se secrete más o menos hormonas de la pituitaria anterior. Estos viajan desde el hipotálamo a través del sistema portal hipofisario hasta la hipófisis anterior donde ejercen su efecto. La retroalimentación negativa luego regula la cantidad de estas hormonas reguladoras que se liberan y la cantidad de hormona de la pituitaria anterior que se secreta.

Pituitaria posterior

los pituitaria posterior es significativamente diferente en estructura de la pituitaria anterior. Es una parte del cerebro que se extiende hacia abajo desde el hipotálamo y contiene principalmente fibras nerviosas y células neurogliales, que sostienen los axones que se extienden desde el hipotálamo hasta la hipófisis posterior. La hipófisis posterior y el infundíbulo juntos se conocen como neurohipófisis.

Las hormonas hormona antidiurética (ADH), también conocida como vasopresina, y oxitocina son producidas por neuronas en el hipotálamo y transportadas dentro de estos axones a lo largo del infundíbulo hasta la hipófisis posterior. Se liberan en el sistema circulatorio a través de la señalización neural del hipotálamo. Estas hormonas se consideran hormonas de la hipófisis posterior, aunque son producidas por el hipotálamo, porque es allí donde se liberan al sistema circulatorio. La pituitaria posterior en sí misma no produce hormonas, sino que almacena hormonas producidas por el hipotálamo y las libera en el torrente sanguíneo.


Sistema de hipófisis del hipotálamo

P. Runnels,. D.S. Charney, en Enciclopedia de Neurociencia, 2009

Anormalidades en el eje hipotalámico-hipofisario

Las anomalías del eje hipotalámico-hipofisario (HPA) en el TEPT se han explorado en numerosos estudios. Se ha demostrado una CRH elevada en el trastorno de estrés postraumático crónico, lo que sugiere hiperactividad de la respuesta al estrés hipotalámico. Otros estudios han mostrado una disminución de la respuesta al estrés periférico, lo que sugiere una insuficiencia adrenocortical en el PTSD, un hallazgo que ha sido respaldado por múltiples estudios que muestran un aumento de la unión al receptor de glucocorticoides en las células mononucleares periféricas en la lucha contra el PTSD e hipersupresión de cortisol en respuesta a dosis bajas. administración de dexametasona. Estos hallazgos, tomados en conjunto, sugieren que los pacientes con PTSD tienen una mayor inhibición por retroalimentación de la liberación de cortisol secundaria a una mayor secreción de CRH. Trabajos recientes que examinan la posibilidad de que los polimorfismos de genes del receptor de glucocorticoides específicos puedan ser responsables de una respuesta mejorada al cortisol y, por lo tanto, un mayor riesgo de desarrollar TEPT, no han logrado identificar genes candidatos claros en este momento.

CRH se encuentra entre los mediadores más importantes de la respuesta al estrés. Las neuronas que contienen CRH se encuentran en todo el cerebro más allá del PVN del hipotálamo, incluidas las cortezas prefrontal y cingulada, el núcleo central de la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo accumbens, la sustancia gris periacueductal, el locus coeruleus, e incluso los núcleos del rafe dorsal y mediano, normalmente asociados con la serotonina. Los comportamientos relacionados con el miedo aumentan cuando se activan las neuronas CRH en la amígdala, mientras que la expectativa de recompensa se reduce cuando se excitan neuronas CRH similares en la corteza. Al igual que el cortisol, la CRH inhibe múltiples funciones neurovegetativas, incluida la ingesta de alimentos, la actividad sexual, el crecimiento y la reproducción. Los niveles de CRH también se correlacionan negativamente con el porcentaje de tiempo pasado en el sueño de ondas delta.

El aumento de los niveles de CRH en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la saliva se ha relacionado con el trastorno de estrés postraumático. La hiperfunción de CRH puede verse influenciada por el estrés de la vida temprana, un entorno social negativo, antecedentes de traumas pasados ​​y dominio del comportamiento. Por el contrario, la propensión biológica a restringir la respuesta CRH inicial a un factor estresante agudo puede estar relacionada con la resiliencia psicobiológica para desarrollar TEPT. Además, se han encontrado dos subtipos de receptores CRH, CRH-1 y CRH-2, distribuidos ampliamente por el neocórtex, la amígdala y el hipocampo del cerebro de los primates y parecen tener funciones contrastantes en la mediación de la respuesta al estrés. Los ratones deficientes en CRH-1 muestran un comportamiento similar a la ansiedad disminuido y una respuesta al estrés deteriorada, mientras que los ratones deficientes en CRH-2 muestran un comportamiento similar a la ansiedad aumentado y son hipersensibles al estrés. Esta evidencia sugiere que la regulación de la contribución relativa de los dos subtipos de receptores de CRH puede ser esencial para coordinar las respuestas psicológicas y fisiológicas a los factores estresantes. Hasta la fecha, ningún estudio ha podido evaluar con éxito los receptores CRH-1 y CRH-2 en seres humanos vivos, aunque se están explorando vías para utilizar ligandos CRH en las exploraciones PET. Esto representa una vía de investigación dirigida a intervenciones farmacológicas que podrían mejorar la resistencia al estrés en pacientes con TEPT en riesgo o incluso sintomáticos.


El nervio vago es fundamental para la regulación de las respuestas del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal al estrés agudo

El eje hipotalámico pituitario suprarrenal (HPA) es un regulador crítico de las respuestas fisiológicas y psicológicas a los factores estresantes agudos y crónicos. La función del eje HPA está controlada por numerosos mecanismos inhibidores de la retroalimentación, cuyas interrupciones pueden conducir a diversas afecciones psiquiátricas, como depresión, trastorno de estrés postraumático y esquizofrenia. Se ha demostrado que la estimulación del nervio vago es eficaz en el tratamiento de estos diversos problemas de salud mental, potencialmente a través de la modulación de la función del eje HPA, pero los mecanismos por los cuales el nervio vago puede regular la función HPA no se han dilucidado por completo. En los presentes estudios, buscamos probar la hipótesis de que el nervio vago es un regulador crítico de la función HPA. Se examinaron la función neuroendocrina y los cambios del neurocircuito en las neuronas del factor de liberación de corticotropina (CRF) en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) después de un estrés agudo después de una vagotomía izquierda subdiafragmática (VX) en ratas macho adultas Sprague-Dawley. Descubrimos que VX imita la activación de HPA observada en animales de cirugía simulada expuestos a estrés de restricción agudo, particularmente niveles elevados de corticosterona en plasma, ARNm de CRF de PVN elevado y disparo de potencial de acción aumentado de neuronas de CRF putativas en cortes cerebrales de PVN. Además, los animales VX expuestos a estrés de restricción agudo mostraron elevaciones aumentadas de corticosterona plasmática y ARNm de PVN CRF que puede deberse a la falta de señalización compensatoria de PVN GABAérgica en respuesta al estrés agudo. Tanto las condiciones Sham / Stress como VX / sin estrés incrementaron la activación del potencial de acción en neuronas PVN CRF putativas, pero este efecto no se observó en la condición VX / estrés, lo que sugiere que no todas las formas de compensación de estrés se pierden después de VX. En general, estos hallazgos sugieren que el nervio vago puede desempeñar un papel crítico en la regulación de la función del eje HPA a través de la modulación de la actividad del neurocircuito PVN local.


REGULACIÓN FISIOLÓGICA DE LA SECRECIÓN DE TSH EN HUMANOS

Se han utilizado varios paradigmas experimentales para imitar situaciones clínicas que afectan el eje tiroideo hipotalámico-pituitario en el hombre. Sin embargo, con la excepción de los estudios del estado de la tiroides y la deficiencia de yodo, tales perturbaciones tienen una aplicación limitada a los seres humanos debido a las diferencias en los aspectos más sutiles de la regulación de TSH entre especies. Por ejemplo, la inanición es un estrés severo y reduce notablemente la secreción de TSH en ratas, pero solo marginalmente en humanos. El estrés por frío aumenta la liberación de TSH en ratas adultas por estimulación alfa-adrenérgica, mientras que este fenómeno generalmente no se observa en humanos adultos. Por lo tanto, es más relevante evaluar las consecuencias de diversas influencias fisiopatológicas sobre las concentraciones de TSH en humanos que extrapolar los resultados en animales de experimentación. Este enfoque tiene la desventaja de que, en muchos casos, no se puede identificar el mecanismo preciso responsable de la alteración en la secreción de TSH. Este déficit se compensa con la mayor relevancia de los estudios en humanos para comprender la fisiopatología clínica.

Cuadro 4.

Polimorfismos comunes relacionados con las hormonas tiroideas séricas y la variación de TSH (270)

GenePolimorfismoEfecto sobre el suero
TSHT4T4 / T3T3rT3T3 / rT3
TSHRrs10149689 A /GRAMO*& # x02191=====
rs12050077 AGRAMO& # x02191=====
DIO1D1a-C/T= & # x02193& # x02191& # x02193
D1b-A /GRAMO= & # x02191& # x02193
rs2235544 C/A= & # x02191& # x02193& # x02191
DIO2D2-ORFa-Asp3=& # x02191 1 ====
Thr92Ala====== 2
rs225014 C/ T====== 3
THRBTRHB-in9 A/GRAMO(& # x02191)=====
PDE8Brs4704397 A/GRAMO& # x02191=====

Los alelos asociados con el rasgo especificado se indican en negrita 1 Solo en sujetos jóvenes

Influir en la dosis de L-T4 necesaria para normalizar la TSH sérica en pacientes hipotiroideos 3 Influir en el bienestar psicológico de los pacientes hipotiroideos en tratamiento con L-T4

Fisiología normal

La concentración de TSH ahora se puede medir con una sensibilidad exquisita utilizando técnicas inmunométricas (ver más abajo). En humanos eutiroideos, esta concentración varía de 0,4-0,5 a 4,0-5,0 mU / L. Este intervalo normal depende en cierta medida del método, ya que los diversos ensayos utilizan preparaciones de referencia de potencia biológica ligeramente variable. La glicosilación de la TSH circulante es diferente a la de la TSH estándar, lo que impide el cálculo de un equivalente molar preciso para las concentraciones de TSH (272,273). Recientemente, se ha propuesto un rango más estrecho (0.5-2.5 mU / L) para excluir sujetos con disfunción tiroidea mínima, particularmente hipotiroidismo subclínico (274), pero el tema aún es controvertido (275). Además, los datos de grandes estudios epidemiológicos llevados a cabo principalmente en países con suficiente yodo como los EE. UU., Sugieren que la edad junto con factores raciales / étnicos pueden afectar significativamente el rango de TSH & # x0201cnormal & # x0201d respectivo, con niveles más altos para sujetos caucásicos mayores (276,277) . Estos datos difieren de los hallazgos informados previamente en series pequeñas seleccionadas de sujetos ancianos sanos (278), lo que sugiere una tendencia asociada con la edad a concentraciones séricas más bajas de TSH (ver más abajo). Aún no se comprenden las razones de tales discrepancias. Independientemente del & # x0201ctrue & # x0201d rango normal de TSH sérica, existe evidencia sustancial de que esto está genéticamente controlado, estimándose la heredabilidad entre 40-65% (279). Como se informa en la Tabla 4, los polimorfismos de varios genes que codifican potencialmente involucrados en el control del eje HPT muestran una asociación significativa con las concentraciones séricas de TSH (280) y PDE8B, un gen que codifica una fosfodiesterasa de alta afinidad que cataliza la hidrólisis e inactivación del AMPc, ha sido demostrado por un estudio de asociación de todo el genoma como uno de los más importantes (281).

La subunidad alfa libre también es detectable en suero con un rango normal de 1 a 5 & # x000b5g / L, pero libre TSHB no es detectable (4.282). Tanto la molécula de TSH intacta como la subunidad alfa aumentan en respuesta a TRH. La subunidad alfa también aumenta en mujeres posmenopáusicas, por lo tanto, el nivel de producción de esteroides gonadales debe tenerse en cuenta al evaluar las concentraciones de la subunidad alfa en mujeres. En la mayoría de los pacientes con hipertiroidismo debido a tumores tirotrofos productores de TSH, existe una elevación en la relación entre la subunidad alfa y la TSH total (4,16,283,182,184). En presencia de gonadotropinas normales, esta relación se calcula asumiendo un peso molecular para TSH de 28.000 y de 13.600 Da para la subunidad alfa. La actividad específica aproximada de TSH es de 0,2 mU / mg. Para calcular la relación molar de la subunidad alfa a TSH, la concentración de la subunidad alfa (en ug / L) se divide por la concentración de TSH (en mU / L) y este resultado se multiplica por 10. La relación normal es & # x0003c1. 0 y suele estar elevado en pacientes con tumores hipofisarios productores de TSH, pero es normal en pacientes con resistencia a la hormona tiroidea, a menos que sean posmenopáusicas (284).

El volumen de distribución de TSH en humanos es ligeramente mayor que el volumen plasmático, la vida media es de aproximadamente 1 hora y el recambio diario de TSH entre 40 y 150 mU / día (283). Los pacientes con hipotiroidismo primario tienen concentraciones séricas de TSH superiores a 5 y hasta varios cientos de mU / L (118). En pacientes con hipertiroidismo debido a la enfermedad de Graves o nódulos tiroideos autónomos, la TSH se suprime con niveles que son inversamente proporcionales a la gravedad y duración del hipertiroidismo, hasta niveles tan bajos como & # x0003c0,004 mU / L (285-287 ).

La secreción de TSH en humanos es pulsátil (288-290). La frecuencia del pulso es ligeramente inferior a 2 horas y la amplitud de aproximadamente 0,6 mU / L. El pulso de TSH está significativamente sincronizado con la pulsatilidad de PRL: este fenómeno es independiente de TRH y sugiere la existencia de un generador de pulsos subyacente no identificado para ambas hormonas (291). La frecuencia y amplitud de las pulsaciones aumentan durante la noche y alcanzan un pico al inicio del sueño, lo que explica la variación circadiana en los niveles séricos basales de TSH (292,293). La TSH sérica máxima se alcanza entre las 21:00 y las 02:00 horas y la diferencia entre el nadir de la tarde y las concentraciones máximas de TSH es de 1 a 3 mU / L. El sueño previene el aumento adicional de TSH como se refleja en la presencia de aumentos de TSH a 5-10 mU / ml durante la privación del sueño (294,295). La variación circadiana de la secreción de TSH es probablemente la consecuencia de un tono dopaminérgico variable que modula la estimulación pulsátil de TSH por TRH (296). Curiosamente, las moléculas de TSH secretadas durante la noche son menos bioactivas y están glicosiladas de manera diferente que las que circulan en el mismo individuo durante el día, lo que explica por qué los niveles de hormona tiroidea no aumentan después del pico de TSH nocturno (296). Existe evidencia convincente de cambios estacionales en la TSH basal (297), pero no hay diferencias relacionadas con el género ni en la amplitud ni en la frecuencia de los pulsos de TSH (290). La ritmicidad diurna de la concentración sérica de TSH se mantiene en el hiper e hipotiroidismo leve, pero se suprime en el hipotiroidismo primario severo a corto plazo, lo que sugiere que la falta completa de retroalimentación negativa al hipotálamo o la hipófisis o ambos puede anular las influencias centrales sobre la TSH. secreción (298).

La edad puede tener un efecto importante sobre los niveles de TSH sérica circulante (278). Hay un marcado aumento en la TSH sérica en los recién nacidos que alcanza su punto máximo dentro de las primeras horas después del parto y vuelve a la normalidad en los próximos días. Se cree que es consecuencia de la marcada reducción de la temperatura ambiental al nacer. Las concentraciones séricas de TSH en pacientes aparentemente eutiroideos mayores de 70 años pueden estar algo reducidas (299,300). Sin embargo, algunos estudios muestran un aumento de TSH en adultos mayores (301).

TSH en estados fisiopatológicos

NUTRICIÓN

En la rata, la inanición provoca una marcada disminución de la TSH sérica y de las hormonas tiroideas. Si bien hay un deterioro de la conversión de T4 a T3 en el hígado de rata debido a una disminución tanto del cofactor de tiol como posteriormente de la desyodasa de tipo 1 (302-304), la disminución de la T3 sérica en la rata en ayunas se debe principalmente a la disminución de la secreción de T4 como consecuencia de la deficiencia de TSH (304,305). En los seres humanos, la inanición y la enfermedad de moderada a grave también se asocian con una disminución de la TSH sérica basal, la amplitud del pulso y el pico nocturno (306-310). En el hombre con ayuno agudo, la TSH sérica desciende sólo ligeramente y la respuesta a la TRH se mantiene, aunque atenuada (311,312). Esto sugiere que el tirotrofo sigue respondiendo durante el ayuno a corto plazo y que la disminución de TSH probablemente se deba a cambios secundarios a la disminución de la liberación de TRH. Existe evidencia que respalda esto en estudios con animales, que muestra una reducción TRH expresión génica en ratas en ayunas (313,314). La administración de anticuerpos anti-somatostatina previene la caída de TSH sérica inducida por inanición en ratas, lo que sugiere un papel para las vías somatostatinérgicas hipotalámicas (315). Sin embargo, los cambios en el tono dopaminérgico inducidos por el ayuno no parecen ser suficientes para explicar los cambios de TSH (315,309).

Estudios recientes proporcionan evidencia convincente de que la caída inducida por la inanición en los niveles de leptina (Fig. 15) juega un papel importante en la disminución de TSH y secreción de TSH de animales en ayunas y, posiblemente, humanos (251,316,317). Este concepto se deriva de la observación de que la administración de leptina previene la caída de la TRH hipotalámica inducida por la inanición (318). Los mecanismos implicados en este fenómeno incluyen una disminución de la estimulación directa por la leptina de la producción de TRH por las neuronas del PVN (251,319), así como efectos indirectos sobre distintos circuitos neuroendocrinos sensibles a la leptina que se comunican con las neuronas de TRH (318,320). Los efectos estimuladores directos de la leptina sobre la producción de TRH están mediados por la unión a los receptores de leptina, seguida de la activación de STAT3 y la posterior unión al promotor de TRH (321,322). Uno de los últimos circuitos se ha identificado en la vía de la melanocortina, un objetivo importante de la acción de la leptina. Esta vía involucra 2 ligandos expresados ​​en distintas poblaciones de neuronas de núcleo arqueado en el hipotálamo [la alfa-MSH y la proteína receptora de Agouti (AgRP)] y el receptor de melanocortina 4 (MC4R) en el que estos ligandos convergen, pero ejercen efectos antagonistas (estimulación por inhibición de alfa-MSH por AgRP). La leptina activa MC4R aumentando el agonista alfa-MSH y disminuyendo el antagonista AgRP y esta activación es crucial para el efecto anoréxico de la leptina. La participación específica de la vía de la melanocortina en la secreción de TRH es sugerida por la presencia de alfa-MSH en las terminales nerviosas que inervan las neuronas de TRH hipotalámicas en cerebros de rata (128) y humanos (323) y por la capacidad de alfa-MSH para estimular y de AgRP para inhibir el eje tiroideo hipotálamo-pituitario tanto in vitro y en vivo (319). Las actividades de alfa-MSH y AgRP en el eje tiroideo están completamente mediadas por MCR4, como se muestra en experimentos llevados a cabo en ratones knock out para MCR4 (324). El ayuno también puede inhibir el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo a través del péptido orexigénico NPY, que inhibe la síntesis de TRH mediante la activación de los receptores Y1 e Y5 en las neuronas hipofisiotrópicas del núcleo paraventricular hipotalámico (325). Al menos dos poblaciones distintas de neuronas NPY inervan neuronas TRH hipofisiotrópicas (326), lo que sugiere que NPY es de hecho un regulador importante del eje hipotalámico-pituitario-tiroideo.

Otra causa que contribuye a la disminución de la liberación de TSH en ayunas puede ser un aumento abrupto de la fracción libre de T4 debido a la inhibición de la unión de hormonas por los ácidos grasos libres (327). Esto provocaría un aumento de la T4 hipofisaria y, por tanto, de la T3 nuclear hipofisaria. El ayuno provoca una disminución en la amplitud de los pulsos de TSH, no en su frecuencia (328).

La ingestión de alimentos da como resultado una disminución aguda de la concentración sérica de TSH: esto es consecuencia de la composición de la comida, más que de la distensión del estómago (329). La sobrealimentación a largo plazo se asocia con un aumento transitorio de la concentración sérica de T3 y un aumento sostenido de la respuesta de TSH a TRH (330).

En conjunto, los datos anteriores proporcionan pruebas convincentes de que el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo está estrechamente relacionado con los mecanismos implicados en el control del peso. De acuerdo con este concepto, varios estudios epidemiológicos sugieren que pequeñas diferencias en la función tiroidea pueden ser importantes para el índice de masa corporal y la aparición de obesidad en la población general (331-334).

ENFERMEDAD

Los cambios en la TSH circulante que ocurren durante el ayuno son más exagerados durante la enfermedad. En pacientes moderadamente enfermos, la TSH sérica puede reducirse ligeramente, pero la T4 libre sérica no desciende y, a menudo, aumenta levemente (327,335-337). Sin embargo, si la enfermedad es grave y / o prolongada, la TSH sérica disminuirá y tanto la T4 sérica (y por supuesto la T3) disminuirán durante el curso de la enfermedad. Esto puede deberse a una disminución de la amplitud del pulso y a la secreción nocturna de TSH (338-341). Dado que tales cambios son de corta duración, generalmente no causan hipotiroidismo sintomático. A menudo se asocian con una liberación de TSH alterada después de TRH (306). Sin embargo, las reducciones de T4 y T3 séricas inducidas por la enfermedad a menudo irán seguidas de un aumento de rebote en la TSH sérica a medida que el paciente mejora. Esto puede conducir a una elevación transitoria de TSH en suero en asociación con niveles aún por debajo de lo normal de hormonas tiroideas circulantes y, por lo tanto, puede confundirse con hipotiroidismo primario (342). En ocasiones, se produce una elevación transitoria de TSH mientras el paciente aún está enfermo. La fisiopatología de esta aparente resistencia de la glándula tiroides a la TSH no está clara (343), aunque este fenómeno podría ser la consecuencia de una reducción de la bioactividad de la TSH, posiblemente una consecuencia de la sialilación anormal (344). La naturaleza transitoria de estos cambios se refleja en la normalización del eje pituitario-tiroideo después de la recuperación completa. Actualmente no está claramente establecido si las anomalías anteriores en el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo durante una enfermedad crítica reflejan una adaptación del organismo a la enfermedad o, en cambio, una condición potencialmente dañina que conduce al hipotiroidismo a nivel tisular (345,346).

TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS

Ciertos trastornos neuropsiquiátricos también pueden estar asociados con alteraciones en la secreción de TSH. En pacientes con anorexia nerviosa o enfermedad depresiva, la TSH sérica puede reducirse y / o disminuir la liberación de TSH inducida por TRH (347). Estos pacientes a menudo tienen disminuciones en el aumento nocturno de la secreción de TSH (293). Se desconoce la etiología de estos cambios, aunque se ha especulado que son consecuencia de la secreción anormal de TRH (348,349). Esto último está respaldado por observaciones de que las concentraciones de TRH en el líquido cefalorraquídeo de algunos pacientes deprimidos están elevadas (350,351). Puede haber un paralelo en estos pacientes entre los aumentos en la secreción de TRH y ACTH (352). El aumento de los niveles séricos de T4 y TSH que a veces se encuentran en el momento del ingreso en las unidades psiquiátricas está de acuerdo con este concepto (353,349).

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA SUPRESIÓN DEL EJE HIPOTALÁMICO-PITUITARIO-TIROIDES EN ENFERMEDADES NO TIROIDES

El mecanismo o los mecanismos precisos que subyacen a la supresión del eje hipotalámico-pituitario-tiroideo en enfermedades graves sólo se conocen parcialmente. La evidencia de una participación directa de las neuronas productoras de TRH en humanos se ha proporcionado recientemente mediante la demostración de niveles bajos de ARNm de TRH en el PVN de pacientes que murieron por enfermedad no tiroidea (354). Se han sugerido alteraciones en las vías neuroendocrinas, incluida la actividad opioidérgica, dopaminérgica y somatostatinérgica, pero en los pacientes con enfermedades agudas el papel principal parece desempeñarlo los glucocorticoides (355) (ver más abajo para una discusión más detallada). La activación de las vías de citocinas proinflamatorias es otro mecanismo potencialmente involucrado en la supresión de la secreción de TSH en enfermedades no tiroideas. Como se discutió anteriormente, IL-1 beta, TNF-alfa e IL-6 ejercen en vivo y in vitro una marcada actividad inhibidora sobre la síntesis / secreción de TRH-TSH. Se han descrito altos niveles de citocinas proinflamatorias (particularmente IL-6 y TNF-alfa) en sueros de pacientes con enfermedades no tiroideas (356,357,262,358,359). La concentración sérica de citocinas se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad subyacente y con el grado de TSH y las anomalías de la hormona tiroidea observadas en estos pacientes. Además, las citocinas también afectan la secreción, el transporte y el metabolismo de la hormona tiroidea proporcionando todas las características para ser considerados mediadores importantes de las anomalías de la hormona tiroidea observadas en enfermedades no tiroideas (360-362).

EFECTOS DE LAS HORMONAS Y NEUROPÉPTIDOS

Dopamina y agonistas de dopamina

La dopamina y los agonistas de la dopamina inhiben la liberación de TSH mediante los mecanismos discutidos anteriormente. La infusión de dopamina puede superar los efectos de la deficiencia de hormona tiroidea en el paciente gravemente enfermo, suprimiendo la TSH normalmente elevada del paciente con hipotiroidismo primario hasta casi el rango normal (235,363). La dopamina provoca una reducción de la amplitud de la liberación pulsátil de TSH, pero no de su frecuencia (328). Sin embargo, la administración crónica de agonistas de dopamina, por ejemplo en el tratamiento de prolactinomas, no conduce a hipotiroidismo central a pesar del hecho de que existe una marcada disminución en el tamaño del tumor hipofisario y la inhibición de la secreción de prolactina.

Glucocorticoides

La administración aguda de cantidades farmacológicas de glucocorticoides suprimirá transitoriamente la TSH (364-366). Los mecanismos responsables de este efecto pueden actuar tanto a nivel hipotalámico como hipofisario, como se discutió anteriormente. La evidencia directa de la síntesis de TRH suprimida fue proporcionada por un estudio de autopsia que mostró una expresión de ARNm de TRH hipotalámica reducida en sujetos tratados con corticosteroides antes de la muerte (367). La secreción de TSH se recupera y las tasas de producción de T4 generalmente no se ven afectadas. En el síndrome de Cushing, la TSH puede ser normal o estar suprimida y, en general, hay una disminución de las concentraciones séricas de T3 en relación con las de T4 (366). Los niveles altos de glucocorticoides inhiben levemente la secreción de TSH basal y pueden influir en la variación circadiana de la TSH sérica (222). Quizás como un reflejo de esto, puede estar presente una elevación moderada de TSH sérica en pacientes con enfermedad de Addison (368,369). La TSH se normaliza con el tratamiento con glucocorticoides solo si no hay también hipotiroidismo primario. De manera similar a los pacientes tratados con análogos de somatostatina de acción prolongada, los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides a largo plazo no presentan una reducción sostenida de la TSH sérica ni se desarrolla hipotiroidismo, debido al efecto predominante de la secreción reducida de hormona tiroidea en la estimulación de la secreción de TSH (370).

Esteroides gonadales

Aparte de los efectos bien descritos del estrógeno sobre la concentración de globulina transportadora de tiroxina (TBG), el estrógeno y la testosterona tienen solo influencias menores en la economía de la tiroides. En contraste con la leve actividad inhibidora de la expresión de las subunidades alfa y beta de TSH descrita en ratas (216), en humanos, la liberación de TSH después de TRH aumenta con el tratamiento con estradiol, quizás porque los estrógenos aumentan el número de receptores de TRH (371,372). El tratamiento con el análogo de testosterona, fluoximesterona, provoca una disminución significativa en la respuesta de TSH a TRH en hombres con hipogonadismo (373), posiblemente debido a un aumento en la conversión de T4 a T3 por parte de los andrógenos (374). Esto y el pequeño efecto del estrógeno pueden explicar la menor respuesta de TSH a TRH en hombres que en mujeres, aunque no hay diferencias en los niveles basales de TSH entre los sexos. Este es uno de los pocos casos en los que no existe una correlación estrecha entre los niveles basales de TSH y la respuesta a TRH (ver más abajo).

Hormona de crecimiento (GH)

En los primeros estudios se planteó la posibilidad de que el reemplazo de GH pudiera inducir el hipotiroidismo central en niños con deficiencia de GH (375,376). Sin embargo, estos pacientes recibieron GH pituitaria humana que en algunos casos estaba contaminada con TSH, quizás induciendo anticuerpos contra la TSH. No obstante, en una cohorte de niños tratados con hGH recombinante (rhGH) y afectados con GHD aislada idiopática o MPHD, se demostró que en los primeros la disminución de los niveles séricos de FT4 no tenía relevancia clínica, mientras que en los últimos un estado claro de hipotiroidismo central se observó en más de la mitad de los niños (377). Con respecto a los adultos con GHD tratados con rhGH, se han informado resultados contradictorios. Un estudio no mostró cambios significativos en las concentraciones de TSH durante la terapia con rhGH en adultos con deficiencia de GH (378). Posteriormente, en dos estudios, se evaluó la función tiroidea en una gran cohorte de pacientes con GHD grave de inicio en la niñez o en la edad adulta. En el 47% y el 36% de los sujetos eutiroideos, independientemente de la dosis de rhGH, la FT4 sérica cayó claramente en el rango hipotiroideo y algunos de estos pacientes informaron síntomas de hipotiroidismo (375,376). Estos resultados subrayan que, tanto en adultos como en niños con GHD orgánica, la terapia con rhGH desenmascara un estado de hipotiroidismo central, oculto por la condición de GHD en sí.

En conclusión, la GH provoca un aumento de la T3 libre en suero, una disminución de la T4 libre y un aumento de la proporción de T3 a T4 tanto en los pacientes tratados con T4 como en los no tratados con T4. Esto sugiere que el aumento de IGF-I inducido por GH estimula la conversión de T4 a T3. De acuerdo con este concepto, la administración de IGF-I en sujetos sanos va seguida de una disminución de la concentración sérica de TSH (379).

Catecolaminas

A diferencia de la rata, hay poca evidencia de un control adrenérgico de la secreción de TSH en humanos. Las infusiones agudas de agentes bloqueantes o agonistas alfa o beta adrenérgicos durante períodos cortos de tiempo no afectan la TSH basal (380,381), aunque otros estudios sugieren una pequeña actividad estimuladora de las vías adrenérgicas endógenas (382,383). Furthermore, there is no effect of chronic propranolol administration on TSH secretion even though there may be modest inhibition of peripheral T4 to T3 conversion if amounts in excess of 160 mg/day are given (384). Evidence of a tonic inhibition of TSH secretion mediated by endogenous catecholamines has been obtained in women during the early follicular phase of the menstrual cycle (385).

The Response of TSH to TRH in Humans and the Role of Immunometric TSH Assays

More than 4 decades ago, application of ultrasensitive TSH measurements to the evaluation of patients with thyroid disease has undergone a revolutionary change. This is due to the widespread application of the immunometric TSH assay. This assay uses monoclonal antibodies which bind one epitope of TSH and do not interfere with the binding of a second monoclonal or polyclonal antibody to a second epitope. The principle of the test is that TSH serves as the link between an immobilized antibody binding TSH at one epitope and a labelled (radioactive, chemiluminescent or other tag) monoclonal directed against a second portion of the molecule. This approach has improved both sensitivity and specificity by several orders of magnitude. Technical modifications have led to successive "generations" of TSH assays with progressively greater sensitivities (218,316). The first generation TSH assay was the standard radioimmunoassay which generally has lower detection limits of 1-2 mU/L. The "second" generation (first generation immunometric) assay improved the sensitivity to 0.1-0.2 mU/L and “third" generation assays further improved the sensitivity to approximately 0.005 mU/L. From a technical point-of-view, the American Thyroid Association recommendations are that third generation assays should be able to quantitate TSH in the 0.010 to 0.020 mU/L range on an interassay basis with a coefficient of variation of 20% or less (386). As assay sensitivity has improved, the reference range has not changed, remaining between approximately 0.5 and 5.0 mU/L in most laboratories. However, the TSH concentrations in the sera of patients with severe thyrotoxicosis secondary to Graves' disease have been lower with each successive improvement in the TSH assays: using a fourth-generation assay, the serum TSH is π.004 mU/L in patients with severe hyperthyroidism (287,387).

The primary consequence of the availability of (ultra)sensitive TSH assays is to allow the substitution of a basal TSH measurement for the TRH test in patients suspected of thyrotoxicosis (388,285,389,286,287). Nonetheless, it is appropriate to review the results of TRH tests from the point-of-view of understanding thyroid pathophysiology, particularly in patients with hyperthyroidism or autonomous thyroid function. In healthy individuals, bolus i.v. injection of TRH is promptly followed by a rise of serum TSH concentration peaking after 20 to 30 minutes. The magnitude of the TSH peak is proportional to the logarithm of TRH doses between 6.25 up to � ug, is significantly higher in women than in men, and declines with age (390,391). The individual TSH response to TRH is very variable and declines after repeated TRH administrations at short time intervals (391). In the presence of normal TSH bioactivity and adequate thyroid functional reserve, serum T3 and T4 also increase 120-180 minutes after TRH injection (391). There is a tight correlation between the basal TSH and the magnitude of the TRH-induced peak TSH (Fig. 12) Using a normal basal TSH range of 0.5 to 5 mU/L, the TRH response 15 to 20 minutes after 500 ug TRH (intravenously) ranges between 2 and 30 mU/L. The lower responses are found in patients with lower (but still normal) basal TSH levels (287). These results are quite consistent with older studies using radioimmunoassays (392). When the TSH response to TRH of all patients (hypo-, hyper- and euthyroid) is analyzed in terms of a "fold" response, the highest response (approximately 20-fold) occurs at a basal TSH of 0.5 mU/L and falls to less than 5 at either markedly subnormal or markedly elevated basal serum TSH concentrations (Fig. 16) (287). Thus, a low response can have two explanations. The low response in patients with hyperthyroidism and a reduced basal TSH is due to refractoriness to TRH or depletion of pituitary TSH as a consequence of chronic thyroid hormone excess. In patients with primary hypothyroidism, the low fold-response reflects only the lack of sufficient pituitary TSH to achieve the necessary increment over the elevated basal TSH.

Figura 16.

Relationship between basal and absolute (TRH stimulated-basal TSH) TRH-stimulated TSH response in 1061 ambulatory patients with an intact hypothalamic-pituitary (H-P) axis compared with that in untreated and T4-treated patients with central hypothyroidism. (From Spencer et al. (287) with permission)

Although, as stated before, the clinical relevance of the TRH test is presently limited, there are still some conditions in which the test may still be useful. These include subclinical primary hypothyroidism, central hypothyroidism (25), the syndromes of inappropriate TSH secretion (393) and non-thyroidal illnesses.

In patients with normal serum thyroid hormone concentrations and borderline TSH, an exaggerated TSH response to TRH not followed by an adequate increase in serum thyroid hormone levels may confirm the presence of subtle primary hypothyroidism (391).

An abnormal relationship between the basal TSH and the TRH-response is found in patients with central hypothyroidism. Here the fold TSH response to TRH is lower than normal (371,23,287). Again, however, TRH testing does not add substantially to the evaluation of such patients in that the diagnosis of central hypothyroidism is established by finding a normal or slightly elevated basal TSH in the presence of a significantly reduced free T4 concentration. While statistically (287) lower and sometimes delayed increments in TSH release after TRH infusion are found in patients with pituitary as opposed to hypothalamic hypothyroidism, the overlap in the TSH increments found in patients with these two conditions is sufficiently large (371,23,24,394), so that other diagnostic technologies, such as MRI, must be used to provide definitive localization of the lesion in patients with central hypothyroidism. It should be recalled that the TRH test may be useful in the diagnosis and follow-up of several pituitary disorders, but the discussion of this point is beyond the purpose of this chapter.

The TRH test still provides fundamental information in the differential diagnosis of hyperthyroidism due to TSH-secreting adenomas from syndromes with non-neoplastic TSH hypersecretion due to pituitary selective or generalized thyroid hormone resistance. In all the above conditions, increased or “inappropriately normal” serum TSH concentrations are observed in the presence of elevated circulating thyroid hormone levels. However, in most (㺐%) of TSH-secreting adenomas serum TSH does not increase after TRH, while TRH responsiveness is observed in 㺕% of patients with nontumoral inappropriate TSH secretion (283,213,391).

Perhaps of most interest pathophysiologically is the response to TRH in patients with non-thyroidal illness and either normal or low free T4 indices (Fig. 12). Results from these patients fit within the normal distribution in terms of the relationship between basal TSH (whether suppressed or elevated) and the fold-response to TRH. Thus the information provided by a TRH infusion test adds little to that obtained from an accurate basal TSH measurement (395). With respect to the evaluation of sick patients, while basal TSH values are on average higher than in patients with thyrotoxicosis, there is still some overlap between these groups (396,337,287,397). This indicates that even with second or third generation TSH assays, it may not be possible to establish that thyrotoxicosis is present based on a serum TSH measurement in a population which includes severely ill patients.


Hypothalamic–pituitary–adrenal axis regulation of inflammation in rheumatoid arthritis

The profound anti-inflammatory effects of glucocorticoids in drug therapy are reflected in the effects en vivo of endogenous glucocorticoids produced by the adrenals. The production of adrenal glucocorticoids is driven by the hypothalamus and pituitary, which in turn are responsive to circulating products of the inflammatory response, especially cytokines. That inflammation can drive the production of anti-inflammatory glucocorticoids denotes the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA)-immune axis as a classic negative feedback control loop. Defects in HPA axis function are implicated in susceptibility to, and severity of, animal models of rheumatoid arthritis (RA), and are hypothesized to contribute to the human disease. In this paper, data supporting the concept of the HPA axis as a regulator of the inflammatory response in animal models of arthritis are reviewed, along with data from studies in humans. Taken together, these data support the hypothesis that the HPA axis provides one of the key mechanisms for inhibitory regulation of the inflammatory response. Manipulation of HPA axis-driven endogenous anti-inflammatory responses may provide new methods for the therapeutic control of inflammatory diseases.


Immune Modulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis during Viral Infection

Compelling data has been amassed indicating that soluble factors, or cytokines, emanating from the immune system can have profound effects on the neuroendocrine system, in particular the hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA) axis. HPA activation by cytokines (via the release of glucocorticoids), in turn, has been found to play a critical role in restraining and shaping immune responses. Thus, cytokine–HPA interactions represent a fundamental consideration regarding the maintenance of homeostasis and the development of disease during viral infection. Although reviews exist that focus on the bi-directional communication between the immune system and the HPA axis during viral infection (188,235), others have focused on the immunomodulatory effects of glucocorticoids during viral infection (14,225). This review, however, concentrates on the other side of the bi-directional loop of neuroendocrine-immune interactions, namely, the characterization of HPA axis activity during viral infection and the mechanisms employed by cytokines to stimulate glucocorticoid release.


Conclusion and Discussion

As described in this review, ELS induces enduring neuroplasticity of the HPA-axis by influencing the developmental trajectories of brain maturation, and exerting a wide range of long-lasting effects, encompassing alterations in neuroendocrine signaling, neuronal morphology and plasticity, and regional brain volume and function. Both PS and MS seem to induce a hyper-responsive HPA-axis, boosting the amygdala's excitatory drive, while impairing regulatory negative feedback function of the hippocampus and PFC. Human findings are in line with such HPA-axis hyperactivity due to prenatal and “mild-moderate” neonatal stress. Prenatal stress and anxiety were shown to increase stress-induced cortisol responses in pre-adolescent children (Gutteling et al., 2005 Oɼonnor et al., 2005), and also adversity in early life (e.g., interparental aggression, corporal punishment, or frequent emotional maternal withdrawal) was found to increase basal cortisol levels (Davies et al., 2009), as well as cortisol stress responses (Bugental et al., 2003). Conversily, child-reported maternal warmth predicted lower cortisol stress responses (Luecken et al., 2016). However, more severe stress, ESD, seems to exert different effects as stress-induced corticosterone levels in ESD animals are either unaffected or decreased as compared to non-stressed controls. Similarly, studies in human children exposed to severe stress (due to severe neglect, abuse, or deprivation e.g., in orphanages or institutions, or involvement with child protective services) report on lower basal levels of corticosteroids (e.g., Carlson and Earls, 1997 Gunnar and Donzella, 2002 Bruce et al., 2009 Bernard et al., 2015). This hypocortisolism might either be caused by a reduced response of the pituitary to the CRH-drive from the hypothalamus (Fries et al., 2005) or by target tissue hypersensitivity to corticosteroids (Yehuda et al., 2006). Interestingly, hypocortisolism is also observed in PTSD patients, in combination with increased glucocorticoid sensitivity (Rohleder et al., 2004). However, similar to the described preclinical rodent studies, many discrepancies regarding altered HPA-axis function as observed in ELS-related psychopathology remain. Future dedicated research into the exact nature, duration, and developmental period affected by the early life adversity may shed light on these obscurities.

Overall, many conflicting results have been reported for the effects of ELS in rodents. Results may vary due to the use of different stressors, their distinct severity, and differential duration and frequency. Moreover, differences in testing conditions, such as the time of the day (influencing concurrent circulating corticosterone levels Dickmeis, 2009), or relatively stressful context of testing or sacrifice may affect the outcome. Furthermore, the effects of stress exposure may critically depend on the (additive or compensatory changes in) alterations in maternal care caused by the stressor (Box 2). As the developmental trajectories of brain regions and systems are affected (either delayed or characterized by temporary attempts to compensation), the age at which ELS effects are assessed is also a critical factor. Moreover, gene x environment interactions (Nugent et al., 2011) may underlie the differential effects observed for different strains of the animals (e.g., Long Evans, Wistar, Sprague-Dawley, Brattleboro rats, CD1, C57BL/6J, C57Bl/6N, BALB/C mice). Another important factor is sex (see Box 3). Sexually dimprophic gonadal hormones critically interact with the stress response (reviewed in Kajantie and Phillips, 2006). The biological substrates of sex dimorphisms pertaining to stress however remain understudied and require further investigation. Lastly, the exact outcome of stress exposure seems to depend on the maturational status of a given brain region at the time of the stressor, e.g., the experience of adversity at times of frontal cortex development induce differential effects from those experienced during those of the hippocampus or amygdala (Lupien et al., 2009). In line with this, experiments in rats revealed that MS between PND2-20 was shown to exert negative effects on the spine density in hippocampus (Andersen and Teicher, 2004), whereas stress experienced later in development, i.e., PND30-35, affected synaptic density in the prefrontal cortex (Leussis et al., 2008). Findings in humans further corroborate this by showing that the repeated experience of sexual abuse was related to decreased hippocampal volume when it occurred early in childhood, but with reduced prefrontal cortex volume if it occurred during adolescence (Teicher et al., 2006 Andersen et al., 2008). Similarly, the psychopathology developed as a consequence of ELS may depend on the developmental stage affected. Women were for example shown to display increased risk for major depression when they experienced a trauma before the age of 12, but to PTSD when the trauma occurred between 12 and 18 years of age (Maercker et al., 2004). As the hippocampus in humans develops till 2 years of age, whereas that of the amygdala continues until the late 20 s and that of the frontal cortex primarily takes place between 8 and 14 years of age (Giedd et al., 1996), the hippocampus might be the brain area most vulnerable to the effects of stress early in life.

Concluyendo

Thus, stress exposure during early life can have severe consequences on our health during later life and increase susceptibility to psychopathology. However, the severe, long-lasting changes in the reactivity of the HPA-axis to stress are not necessarily maladaptive. In this review we point toward several factors that seem to be highly relevant in determining the eventual outcome. Firstly, the nature and timing and duration (Andersen, 2003) of the stressor in combination with the genetic background of the individual, determine how well an individual can adapt to it. Secondly, it depends on the specific endophenotype tested and the context in which it is assessed. High levels of anxiety could for example be adaptive in certain environmental context, whereas impaired spatial memory is not. The latter suggests that even within the same individual evidence for the match/mismatch and cumulative stress hypothesis can be obtained.


Agradecimientos

Thanks are extended to J. Dupuis and J. D'Silva for their help with preliminary experiments. In addition, special thanks to A. Castle, M.-È. Bélair-Bambrick, M. Brannen and E. Ashour for their help with sampling and sample extractions, and to B. Fletcher and V. Saxena for their excellent care of the fish in the aquatic facility. Thanks also to P. Walsh for access to the qPCR machine and to N. Sopinka for her thoughts and discussion. Finally, thanks to the referees for their thoughtful and helpful comments.


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