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13.3: Distintivos del cáncer - Biología

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Los investigadores han identificado seis rasgos moleculares y celulares que caracterizan a la mayoría de los cánceres. En este capítulo, nos centraremos en los dos primeros sellos, a saber, la autonomía de la señal de crecimiento y la insensibilidad a las señales anti -‐ crecimiento.

Tabla ( PageIndex {1} ) Diez sellos distintivos del cáncer (Hanahan y Weinberg, 2000; Hanahan 2011)

1. Autonomía de la señal de crecimiento

Las células cancerosas pueden dividirse sin las señales externas que normalmente se requieren para estimular la división.

2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento

Las células cancerosas no se ven afectadas por señales externas que inhiben la división de las células normales.

3. Evasión de la apoptosis

Cuando se detectan daños excesivos en el ADN y otras anomalías, se induce la apoptosis (un tipo de muerte celular programada) en las células normales, pero no en las cancerosas.

4. Potencial reproductivo no limitado por telómeros

Cada división de una célula normal reduce la longitud de sus telómeros. Las células normales detienen la división adicional una vez que los telómeros alcanzan una cierta longitud. Las células cancerosas evitan esta detención y / o mantienen la longitud de sus telómeros.

5. Angiogénesis sostenida

La mayoría de los cánceres requieren el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el tumor. La angiogénesis normal está regulada por señales inhibidoras y estimulantes que no se requieren en las células cancerosas.

6. Invasión tisular y metástasis

Las células normales generalmente no migran (excepto en el desarrollo embrionario). Las células cancerosas invaden otros tejidos, incluidos los órganos vitales.

7. Vías metabólicas desreguladas

Las células cancerosas utilizan un metabolismo anormal para satisfacer una alta demanda de energía y nutrientes.

8. Evasión del sistema inmunológico

Las células cancerosas pueden evadir el sistema inmunológico.

9. Inestabilidad cromosómica

En la mayoría de los cánceres se encuentran anomalías cromosómicas graves.

10. Inflamación

La inflamación crónica local está asociada con muchos tipos de cáncer.


11 signos distintivos del cáncer

La idea de los sellos distintivos del cáncer fue propuesta por primera vez por Hanahan y Weinberg en un artículo fundamental en 2000 y una versión ampliada y actualizada en 2011 (D. Hanahan y Weinberg (2000), Douglas Hanahan y Weinberg (2011)). Específicamente, propusieron que las muchas mutaciones complejas y cambios hereditarios podrían, de hecho, organizarse en un número limitado de rasgos reconocibles o "sellos". El concepto de "sellos" describe características compartidas por todas las células cancerosas que se cree que son parte integral de progresión del cáncer.

Estos rasgos también diferencian entre células normales y células cancerosas transformadas, es decir, son esenciales para el desarrollo del cáncer, pero no son igualmente importantes para las células normales. Por ejemplo, la capacidad de proliferar de forma incontrolada independientemente de las señales fisiológicas es un rasgo compartido por todos los cánceres.

Los rasgos distintivos no se desarrollan espontáneamente, sino que se pueden encontrar en todos los cánceres debido al proceso de evolución somática. Una célula puede adquirir aleatoriamente una epi- / mutaciones. Si este cambio hereditario se traduce en un cambio benéfico del fenotipo, las células pueden obtener una ventaja de aptitud que, debido a la selección natural, conducirá a un predominio del clon celular (células hijas) portadoras de estas mutaciones. Así, de todas las mutaciones y epi-mutaciones posibles aleatorias, en última instancia, aquellas que aportan una ventaja selectiva para los cánceres, se seleccionará una especie de "superpotencia" (por ejemplo, una proliferación más rápida) mediante el proceso de evolución somática. A medida que las células transformadas se transforman gradualmente en cánceres malignos que eventualmente amenazan con matar a los pacientes, adquieren con el tiempo cada uno de los distintivos propuestos que, por lo tanto, eventualmente se encontrarán en todos los cánceres clínicos.

Inicialmente, los autores propusieron seis sellos (Figura 11.1):

Figura 11.1: Señas de identidad del cáncer según lo propuesto originalmente por Hanahan y Weinberg


Distintivos del cáncer - Bibliografías de biología - al estilo de Harvard

Tu bibliografía: Auerbach, W. y Auerbach, R., 1994. Inhibición de la angiogénesis: una revisión. Farmacología y terapéutica amp, 63 (3), págs. 265-311.

Baertschi, B. y Gyger, M.

Consideraciones éticas en experimentos con ratones.

2011 - Biol de ratón de Curr Protocols

En el texto: (Baertschi y Gyger, 2011)

Tu bibliografía: Baertschi, B. y Gyger, M., 2011. Consideraciones éticas en experimentos con ratones. Biol de ratón Curr Protoc, [en línea] pp.67-155. Disponible en: & lthttps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26068990> [Consultado el 12 de diciembre de 2019].

Balmain, A.

El cáncer como rasgo genético complejo

2002 - Celda

En el texto: (Balmain, 2002)

Tu bibliografía: Balmain, A., 2002. El cáncer como rasgo genético complejo. Celda, 108 (2), págs. 145-152.

Carmeliet, P. y Jain, R. K.

La angiogénesis en el cáncer y otras enfermedades

2000 - Naturaleza

En el texto: (Carmeliet y Jain, 2000)

Tu bibliografía: Carmeliet, P. y Jain, R., 2000. Angiogénesis en cáncer y otras enfermedades. Naturaleza, 407 (6801), págs. 249-257.

Carmeliet, P.

Mecanismos de angiogénesis y arteriogénesis.

2000 - Medicina de la naturaleza

En el texto: (Carmeliet, 2000)

Tu bibliografía: Carmeliet, P., 2000. Mecanismos de angiogénesis y arteriogénesis. Medicina de la naturaleza, 6 (4), págs. 389-395.

Chambers, A. F., Groom, A. C. y MacDonald, I. C.

Diseminación y crecimiento de células cancerosas en sitios metastásicos.

2002 - La naturaleza revisa el cáncer

En el texto: (Chambers, Groom y MacDonald, 2002)

Tu bibliografía: Chambers, A., Groom, A. y MacDonald, I., 2002. Diseminación y crecimiento de células cancerosas en sitios metastásicos. La naturaleza revisa el cáncer, 2 (8), págs. 563-572.

Claesson-Welsh, L., Welsh, M., Ito, N., Anand-Apte, B., Soker, S., Zetter, B., O'Reilly, M. y Folkman, J.

La angiostatina induce la apoptosis de las células endoteliales y la activación de la quinasa de adhesión focal independientemente del motivo de unión a la integrina RGD

1998 - Actas de la Academia Nacional de Ciencias

En el texto: (Claesson-Welsh et al., 1998)

Tu bibliografía: Claesson-Welsh, L., Welsh, M., Ito, N., Anand-Apte, B., Soker, S., Zetter, B., O'Reilly, M. y Folkman, J., 1998. Angiostatin induce Apoptosis de células endoteliales y activación de quinasa de adhesión focal independientemente del motivo de unión a integrina RGD. procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, 95 (10), págs. 5579-5583.

G & # 243mez-Cuadrado, L., Tracey, N., Ma, R., Qian, B. y Brunton, V. G.

Modelos de ratón de metástasis: avances y perspectivas

2017 - Modelos de enfermedades y mecanismos de amplificación

En el texto: (Gómez-Cuadrado et al., 2017)

Tu bibliografía: Gómez-Cuadrado, L., Tracey, N., Ma, R., Qian, B. y Brunton, V., 2017. Modelos de metástasis en ratón: avances y perspectivas. Modelos de enfermedades y mecanismos de amplificación, 10 (9), págs. 1061-1074.

Hanahan, D. y Weinberg, R.

Distintivos del cáncer: la próxima generación

2011 - Móvil

En el texto: (Hanahan y Weinberg, 2011)

Tu bibliografía: Hanahan, D. y Weinberg, R., 2011. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Celda, 144 (5), págs. 646-674.

Hashimoto, T. y Shibasaki, F.

Factor inducible por hipoxia como interruptor maestro angiogénico

2015 - Fronteras en pediatría

En el texto: (Hashimoto y Shibasaki, 2015)

Tu bibliografía: Hashimoto, T. y Shibasaki, F., 2015. Factor inducible por hipoxia como interruptor maestro angiogénico. Fronteras en pediatría, 3.

Hewitt, Nueva Jersey, Edwards, RJ, Fritsche, E., Goebel, C., Aeby, P., Scheel, J., Reisinger, K., Ou & # 233draogo, G., Duche, D., Eilstein, J., Latil, A., Kenny, J., Moore, C., Kuehnl, J., Barroso, J., Fautz, R. y Pfuhler, S.

Uso de modelos de piel humana in vitro para una evaluación de riesgos precisa y ética: consideraciones metabólicas

2013 - Ciencias Toxicológicas

En el texto: (Hewitt et al., 2013)

Tu bibliografía: Hewitt, N., Edwards, R., Fritsche, E., Goebel, C., Aeby, P., Scheel, J., Reisinger, K., Ouédraogo, G., Duche, D., Eilstein, J., Latil, A., Kenny, J., Moore, C., Kuehnl, J., Barroso, J., Fautz, R. y Pfuhler, S., 2013. Uso de modelos de piel humana in vitro para una evaluación de riesgos precisa y ética : Consideraciones metabólicas. Ciencias Toxicologicas, 133 (2), páginas 209-217.

Holen, I., Speirs, V., Morrissey, B. y Blyth, K.

En vivomodelos en la investigación del cáncer de mama: avances, desafíos y direcciones futuras

2017 - Modelos de enfermedades y mecanismos de amplificación

En el texto: (Holen, Speirs, Morrissey y Blyth, 2017)

Tu bibliografía: Holen, I., Speirs, V., Morrissey, B. y Blyth, K., 2017. En vivomodelos en la investigación del cáncer de mama: progreso, desafíos y direcciones futuras. Modelos de enfermedades y mecanismos de amplificación, 10 (4), págs. 359-371.

Holliday, D. L. y Speirs, V.

Elegir la línea celular adecuada para la investigación del cáncer de mama

2011 - Investigación sobre el cáncer de mama

En el texto: (Holliday y Speirs, 2011)

Tu bibliografía: Holliday, D. y Speirs, V., 2011. Elección de la línea celular adecuada para la investigación del cáncer de mama. Investigación del cáncer de mama, 13(4).

Hulkower, K. I. y Herber, R. L.

Ensayos de migración e invasión celular como herramientas para el descubrimiento de fármacos

2011 - Farmacia

En el texto: (Hulkower y Herber, 2011)

Tu bibliografía: Hulkower, K. y Herber, R., 2011. Ensayos de migración e invasión celular como herramientas para el descubrimiento de fármacos. Farmacia, 3 (1), págs. 107-124.

Katt, M. E., Placone, A. L., Wong, A. D., Xu, Z. S. y Searson, P. C.

Modelos de tumores in vitro: ventajas, desventajas, variables y selección de la plataforma adecuada

2016 - Fronteras en bioingeniería y biotecnología

En el texto: (Katt et al., 2016)

Tu bibliografía: Katt, M., Placone, A., Wong, A., Xu, Z. y Searson, P., 2016. Modelos de tumores in vitro: ventajas, desventajas, variables y selección de la plataforma adecuada. Fronteras en bioingeniería y biotecnología, 4.

Kokich, V. G.

Investigación de materiales in vitro vs in vivo

2013 - Revista Estadounidense de Ortodoncia y Ortopedia Dentofacial

En el texto: (Kokich, 2013)

Tu bibliografía: Kokich, V., 2013. Investigación de materiales in-vitro vs in-vivo. Revista estadounidense de ortodoncia y ortopedia dentofacial, 143 (4), pág. S11.

Lorian, V.

Diferencias entre estudios in vitro e in vivo.

1988 - Agentes antimicrobianos y quimioterapia

En el texto: (Lorian, 1988)

Tu bibliografía: Lorian, V., 1988. Diferencias entre estudios in vitro e in vivo. Agentes antimicrobianos y quimioterapia, 32 (10), págs. 1600-1601.

Lu, X., Magrane, G., Yin, C., Louis, D. N., Gray, J. y Van Dyke, T.

La inactivación selectiva de p53 facilita la progresión del tumor epitelial del ratón sin inestabilidad cromosómica

2001 - Biología molecular y celular

En el texto: (Lu et al., 2001)

Tu bibliografía: Lu, X., Magrane, G., Yin, C., Louis, D., Gray, J. y Van Dyke, T., 2001. La inactivación selectiva de p53 facilita la progresión del tumor epitelial de ratón sin inestabilidad cromosómica. Biología molecular y celular, 21 (17), págs. 6017-6030.

Norrby, K.

Modelos in vivo de angiogénesis

2006 - Revista de Medicina Celular y Molecular

En el texto: (Norrby, 2006)

Tu bibliografía: Norrby, K., 2006. Modelos in vivo de angiogénesis. Revista de Medicina Celular y Molecular, 10 (3), págs. 588-612.

Ribatti, D. y Vacca, A.

Modelos para estudiar la angiogénesis en vivo

1999 - Revista internacional de marcadores biológicos

En el texto: (Ribatti y Vacca, 1999)

Tu bibliografía: Ribatti, D. y Vacca, A., 1999. Modelos para estudiar la angiogénesis in vivo. La Revista Internacional de Marcadores Biológicos, 14 (4), páginas 207-213.

Ribatti, D., Nico, B. y Crivellato, E.

El desarrollo del sistema vascular: una visión histórica.

2015 - Métodos Mol Biol

En el texto: (Ribatti, Nico y Crivellato, 2015)

Tu bibliografía: Ribatti, D., Nico, B. y Crivellato, E., 2015. El desarrollo del sistema vascular: una visión histórica. Métodos Mol Biol, [en línea] págs. 1-14. Disponible en: & lthttps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25468595> [Consultado el 12 de diciembre de 2019].

Rockwell, S.

Líneas de células tumorales in vivo-in vitro: características y limitaciones como modelos para el cáncer humano.

1980 - Br J Cancer Supl.

En el texto: (Rockwell, 1980)

Tu bibliografía: Rockwell, S., 1980. Líneas de células tumorales in vivo-in vitro: características y limitaciones como modelos para el cáncer humano. Br J Cancer Suppl, 4, págs. 118-122.

Symonds, H., Krall, L., Remington, L., Saenz-Robles, M., Lowe, S., Jacks, T. y Van Dyke, T.

La apoptosis dependiente de p53 suprime el crecimiento y la progresión del tumor in vivo

1994 - Celda

En el texto: (Symonds et al., 1994)

Tu bibliografía: Symonds, H., Krall, L., Remington, L., Saenz-Robles, M., Lowe, S., Jacks, T. y Van Dyke, T., 1994. La apoptosis dependiente de p53 suprime el crecimiento y la progresión tumoral en vivo. Celda, 78 (4), págs. 703-711.

Vailh & # 233, B., Ronot, X., Tracqui, P., Usson, Y. y Tranqui, L.

La angiogénesis in vitro está modulada por las propiedades mecánicas de los geles de fibrina y está relacionada con la localización de la integrina αvβ3.

1997 - Biología celular in vitro y del desarrollo - Animal

En el texto: (Vailhé et al., 1997)

Tu bibliografía: Vailhé, B., Ronot, X., Tracqui, P., Usson, Y. y Tranqui, L., 1997. La angiogénesis in vitro está modulada por las propiedades mecánicas de los geles de fibrina y está relacionada con la localización de la integrina αvβ3. Biología In Vitro Celular y del Desarrollo - Animal, 33 (10), págs. 763-773.

Vailh & # 233, B., Vittet, D. y Feige, J.

Modelos in vitro de vasculogénesis y angiogénesis

2001 - Investigación de laboratorio

En el texto: (Vailhé, Vittet y Feige, 2001)

Tu bibliografía: Vailhé, B., Vittet, D. y Feige, J., 2001. Modelos in vitro de vasculogénesis y angiogénesis. Investigación de laboratorio, 81 (4), págs. 439-452.

Valastyan, S. y Weinberg, R.

Metástasis tumoral: conocimientos moleculares y paradigmas en evolución

2011 - Móvil

En el texto: (Valastyan y Weinberg, 2011)

Tu bibliografía: Valastyan, S. y Weinberg, R., 2011. Metástasis tumoral: conocimientos moleculares y paradigmas en evolución. Celda, 147 (2), págs. 275-292.

Van Dyke, T. y Jacks, T.

Modelado de cáncer en la era moderna

2002 - Celda

En el texto: (Van Dyke y Jacks, 2002)

Tu bibliografía: Van Dyke, T. y Jacks, T., 2002. Modelización del cáncer en la era moderna. Celda, 108 (2), págs. 135-144.

Vernon, R. y Sage, E.

Entre moléculas y morfología. Matriz extracelular y creación de forma vascular.

1995 - Soy J Pathol

En el texto: (Vernon y Sage, 1995)

Tu bibliografía: Vernon, R. y Sage, E., 1995. Entre moléculas y morfología. Matriz extracelular y creación de forma vascular. Soy J Pathol, [en línea] págs. 873–883. Disponible en: & lthttps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1871009/> [Consultado el 12 de diciembre de 2019].

Whittle, J. R., Lewis, M. T., Lindeman, G. J. y Visvader, J. E.

Modelos de xenoinjertos de cáncer de mama derivados de pacientes y su poder predictivo

2015 - Investigación sobre el cáncer de mama

En el texto: (Whittle, Lewis, Lindeman y Visvader, 2015)

Tu bibliografía: Whittle, J., Lewis, M., Lindeman, G. y Visvader, J., 2015. Modelos de xenoinjerto de cáncer de mama derivados de pacientes y su poder predictivo. Investigación del cáncer de mama, 17(1).

Zhang, W., Moore, L. y Ji, P.

Modelos de ratón para la investigación del cáncer

2011 - Revista China de Cáncer

En el texto: (Zhang, Moore y Ji, 2011)

Tu bibliografía: Zhang, W., Moore, L. y Ji, P., 2011. Modelos de ratón para la investigación del cáncer. Diario chino del cáncer, 30 (3), págs. 149-152.


Los sellos distintivos del cáncer

Las características distintivas del cáncer comprenden ocho características que se consideran las características definitorias del cáncer. Son alteraciones fisiológicas que se adquieren durante el desarrollo del tumor para superar los mecanismos anticancerígenos y se sugiere que estas características son compartidas por la mayoría, si no todos los tipos de tumores.

En 2000, Hanahan y Weinberg propusieron los seis sellos originales:

Autosuficiencia en señales de crecimiento

Insensibilidad a las señales anticrecimiento

Potencial replicativo ilimitado

Invasión tisular y metástasis

Y luego agregaron dos más en 2011:

Evitando la destrucción inmunológica

Reprogramación del metabolismo energético

¿Qué es un tumor?

Los tumores son más que una simple masa de células cancerosas; de hecho, son tejidos complejos formados por múltiples tipos de células diferentes. Además de las células madre cancerosas que tienen la capacidad de autorrenovarse y mantener el tumor, los tumores también contienen células inmunes, células endoteliales y fibroblastos. Estas células interactúan juntas para influir en el desarrollo y la progresión del cáncer al expresar estas capacidades distintivas.

Entonces, ¿qué significan estos sellos distintivos?

1- autosuficiencia en las señales de crecimiento

Las células normales necesitan señales que les permitan entrar en un estado proliferativo, pero las células tumorales pueden producir sus propias señales, lo que les permite continuar a través del ciclo celular para proliferar.

2. Insensibilidad a las señales anti-crecimiento.

En las células normales, las señales antiproliferativas bloquean el crecimiento y la división de las células, obligándolas a entrar en un estado latente conocido como quiescencia.Sin embargo, en el cáncer, las células son insensibles a estas señales anti-crecimiento y pueden progresar a través del ciclo celular permitiendo una división celular incontrolada.

3. Evitar la apoptosis

La apoptosis, también conocida como muerte celular programada, es un proceso que elimina las células no deseadas y potencialmente peligrosas de nuestro cuerpo, incluidas las posibles células tumorales. Si las células cancerosas se van a convertir en un tumor, necesitan la capacidad de evitar la muerte para crecer y proliferar.

4. Potencial de reproducción ilimitado

Esto esencialmente significa que las células cancerosas se vuelven inmortales o lo suficientemente cerca. En las condiciones perfectas, tienen el potencial ilimitado de crecer y dividirse, lo que les permite mantener la población de células madre cancerosas.

5. Angiogénesis sostenida

La angiogénesis es la creación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes, un proceso que rara vez ocurre en adultos. En el cáncer es un paso fundamental para que los tumores pasen de benignos a malignos ya que necesitan un mayor aporte de oxígeno y nutrientes para sobrevivir y seguir creciendo.

6. Invasión tisular y metástasis

Los tumores primarios pueden migrar desde su sitio de origen y producir un tumor secundario en otro sitio, también conocido como metástasis, un proceso responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer.

7. Reprogramación del metabolismo energético

Las células cancerosas no utilizan las vías metabólicas normales, como la fosforilación oxidativa, para producir energía, sino que producen ATP a través del proceso de glucólisis.

8. Evadir la destrucción inmunológica

El sistema inmunológico destruirá la mayoría de las células cancerosas, como suele hacer con los cuerpos extraños. Algunas células cancerosas pueden evitar esto al detectar mutaciones que les permitan evadir la destrucción inmunológica.

¿Cómo son estos importantes en el desarrollo de terapias dirigidas?

Las características distintivas del cáncer son clave para una mayor comprensión de la biología tumoral y la biología del cáncer en su conjunto. Ya muchos de los tratamientos que se han desarrollado están dirigidos hacia estos objetivos moleculares específicos involucrados en permitir la progresión del cáncer. Sin embargo, en respuesta a la terapia, las células cancerosas pueden reducir su dependencia de un sello particular, lo que permite una forma de resistencia a los medicamentos adquirida. Un desafío que, con suerte, pronto será superado por los avances actuales en el tratamiento y las terapias del cáncer.

Acerca de Sophie:

Actualmente estudia una Maestría en Medicina Molecular en la Universidad de Leeds. Por lo general, me encuentran con un café en la mano y tratando de estar al tanto de los plazos o tomando fotos de mi comida para Instagram (¡sí, soy una de ESAS personas!)


Distintivos del cáncer 3: evadir la apoptosis

Los sellos distintivos del cáncer son diez principios subyacentes que comparten todos los cánceres. El primer y segundo artículos de Hallmark of Cancer se pueden encontrar aquí y aquí.

Los sellos distintivos del cáncer son diez principios subyacentes que comparten todos los cánceres. El primer y segundo artículos de Hallmark of Cancer se pueden encontrar aquí y aquí.

El tercer sello distintivo del cáncer se define como "Evadir la apoptosis". La apoptosis es lo opuesto al crecimiento celular, es la muerte celular. Para dividirse y crecer sin control, una célula cancerosa no solo tiene que secuestrar las vías normales de crecimiento celular, sino también evadir las vías de muerte celular. De hecho, esta resistencia adquirida a la apoptosis es característica de todos los tipos de cáncer. Pero antes de explicar cómo las células cancerosas hacen esto, necesitamos entender cómo ocurre el proceso de muerte celular en una célula normal.

El programa apoptótico está integrado en cada una de las células de nuestro cuerpo. Es como una cápsula de cianuro, que rápidamente provoca la muerte si las circunstancias requieren un suicidio celular. Si una célula detecta que tiene ADN dañado, puede activar la apoptosis para eliminarse de la población. La apoptosis, o suicidio celular, es una función completamente normal de las células. El mismo programa apoptótico se activa cuando un renacuajo se transforma en una rana, las células de la cola mueren por apoptosis y la cola desaparece. Lo mismo ocurre con las membranas entre los dedos en nuestro desarrollo embrionario temprano. La apoptosis es un proceso extremadamente ordenado, las membranas celulares se interrumpen, los cromosomas se degradan, el ADN se rompe en fragmentos y la célula que se está muriendo y que se encoge es tragada por una célula vecina o una célula inmunitaria que patrulla, sin dejar rastro del suicidio celular. .

Reguladores y efectores

Entonces, ¿cómo funciona la apoptosis a nivel molecular? La maquinaria apoptótica se puede dividir en dos amplias categorías de reguladores y efectores. Los reguladores son responsables de monitorear el ambiente interior y exterior de la celda en busca de condiciones de anormalidad con el fin de decidir si esa celda debe vivir o morir. Las posibles anomalías incluyen daño al ADN, desequilibrio de señalización causado por la activación de genes que causan cáncer (oncogenes), falta de suministro de oxígeno o factores de crecimiento insuficientes.

Por lo tanto, la apoptosis puede ocurrir a través de una vía intrínseca, en la que las señales del interior de la célula activan el proceso, o a través de una vía extrínseca donde las señales de muerte del exterior de la célula son recibidas y procesadas por la célula para activar la apoptosis. Se cree que la vía apoptótica intrínseca es más importante en la prevención del cáncer que la vía extrínseca. Dado que nuestras células llevan maquinaria para destruirse a sí mismas con la precisión de un verdugo, no sorprende que el proceso esté estrictamente regulado.

Los reguladores primarios de la apoptosis son proteínas que pertenecen a un grupo conocido como familia Bcl-2. Estas proteínas pueden ser proapoptóticas o antiapoptóticas Las proteínas Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 y A1 funcionan como proteínas antiapoptóticas que inhiben la apoptosis, mientras que Bax, Bad, Bid, Bok, Bik y Bak (¡juro que estos nombres no están inventados! *) son proteínas proapoptóticas que desencadenan la apoptosis cuando se activan. Las proteínas antiapoptóticas se unen e inactivan las proteínas proapoptóticas en una célula sana que no necesita morir. Los reguladores de la apoptosis también incluyen receptores de muerte en la superficie celular que se unen a moléculas de señalización de muerte, como parte de la vía apoptótica extrínseca. Esto es similar a la forma en que los factores de crecimiento se unen y activan los receptores del factor de crecimiento, como describí anteriormente, y esta unión desencadena los efectores de la apoptosis.

Las Máquinas Suicidas

¿Dónde está Mission Control para la apoptosis? Muchas de las vías de señalización apoptóticas convergen en las mitocondrias. Las mitocondrias son pequeños orgánulos que flotan dentro de una célula y funcionan como fábricas de energía de la célula. Contienen una molécula de señalización conocida como citocromo c, que está unida a la membrana mitocondrial. En respuesta a señales proapoptóticas (de proteínas proapoptóticas como Bax), las mitocondrias liberan el citocromo c en la célula y se unen a una proteína conocida como Apaf-1. Esto da como resultado la formación del apoptosoma. El apoptosoma es una estructura extremadamente hermosa que se asemeja a una rueda de siete radios. Una vez formado, el apoptosoma pasa a activar un grupo de proteínas conocidas como caspasas.

Todas nuestras células contienen las semillas de su propia destrucción, estas vienen en forma de caspasas. Se puede pensar en las caspasas como verdugos celulares. Son proteínas que degradan otras proteínas de nuestras células. Las caspasas activas pueden causar estragos dentro de una celda y, por lo tanto, son extremadamente peligrosas, por lo que son producidas en forma inactiva por la celda (conocidas como pro-caspasas), como la espada de un verdugo envainada. Al detectar un aumento en la cantidad de citocromo c, liberado de las mitocondrias, las hojas se desenvainan. Hasta el momento, se han identificado 13 genes de caspasa de este tipo en el genoma humano. Dos de las proteínas caspasa actúan como caspasas "guardianas": caspasa-8 y caspasa-9. Son caspasas iniciadoras que, cuando se activan mediante la liberación del citocromo c, pasan a activar las otras caspasas en una cascada de degradación irreversible de proteínas celulares.

P53: El guardián del genoma

¿Cómo detectan las células las condiciones necesarias para desencadenar la apoptosis? En el artículo anterior de Hallmark of Cancer, expliqué el papel fundamental de la proteína del retinoblastoma en el control de la división celular. El retinoblastoma, recuerde, es un freno de vital importancia en la división celular. El daño al gen del retinoblastoma de una célula libera este freno, lo que lleva a un crecimiento celular descontrolado.

Del mismo modo, la P53 es una proteína extremadamente importante, denominada "El guardián del genoma". Entre sus muchas funciones, es responsable de detectar daños en el ADN, anomalías cromosómicas y detener el ciclo celular para iniciar la reparación si la reparación no es posible y luego se induce la apoptosis. P53 induce la apoptosis aumentando la producción de la proteína proapoptótica Bax. Bax estimula las mitocondrias para que liberen el citocromo c, que activa la cascada de caspasas que finalmente resulta en el suicidio celular. P53 es vital para mantener la integridad de nuestro genoma al nivel más fundamental.

Evadir la apoptosis

Entonces, ¿cómo escapan las células cancerosas a la muerte? El método más común es la pérdida del guardián de la apoptosis, la proteína P53. Más de la mitad de todos los tipos de cánceres humanos tienen un gen mutado o faltante para p53, lo que resulta en una proteína P53 dañada o faltante. Como alternativa para lograr la pérdida de P53, las células cancerosas pueden comprometer la actividad de P53 aumentando los inhibidores de P53 o silenciando los activadores de P53. Anteriormente expliqué cómo el virus del papiloma humano produce una proteína conocida como E7, que se une al retinoblastoma e inactiva.

De manera similar, otra proteína, E6, también producida por el virus del papiloma humano, se une a P53 e inactiva. Estas dos proteínas causantes de cáncer, E6 y E7 (oncoproteínas), inhabilitan por lo tanto a dos guardianes vitales, el retinoblastoma y el P53, que controlan tanto la división celular como la muerte celular, el resultado es una división celular repetida incontrolada que se manifiesta en verrugas, con fuertes asociaciones con la desarrollo de cáncer. Las células cancerosas también pueden producir cantidades excesivas de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2, Bcl-XL, etc. Pueden producir menos proteínas proapoptóticas como Bax y Bak. Pueden provocar un cortocircuito en la vía apoptótica del receptor de muerte extrínseca.

No es de extrañar que los cánceres muy agresivos a menudo tengan mutaciones tanto del retinoblastoma como del P53. Como resultado, estos tumores de rápido crecimiento tienen niveles extremadamente bajos de apoptosis y niveles extremadamente altos de división celular. Al igual que desarmar la Espada de Damocles, las células cancerosas pueden inactivar los mecanismos de la muerte y la evasión de la apoptosis por parte de las células cancerosas representa, por lo tanto, una brecha clave de un mecanismo de defensa contra el cáncer extremadamente importante.

La próxima vez ... "Potencial de replicación ilimitado"

* en caso de que tenga curiosidad, los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2 se denominan así:

Bax: Proteína X asociada a Bcl-2

Malo: Promotor de muerte asociada Bcl-2

Licitación: Agonista de muerte de dominio interactivo BH3

Bok: Asesino ovárico relacionado con Bcl-2

Bik: Asesino interactivo Bcl-2

Bak: Asesino antagonista homólogo Bcl-2

Las opiniones expresadas son las del autor (es) y no son necesariamente las de Scientific American.


Distintivos del cáncer & # x2014el nuevo testamento

El diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad exigen una sólida comprensión de los mecanismos subyacentes, determinando cualquier talón de Aquiles que pueda ser el objetivo de terapias efectivas. A lo largo de la historia, este esfuerzo por descifrar el origen y el mecanismo de transformación de una célula normal en cáncer ha dado lugar a varias teorías, desde el cáncer como una maldición hasta la comprensión a nivel de heterogeneidad unicelular, es decir, incluso entre un solo subtipo. del cáncer existen innumerables desafíos moleculares que superar. Con un conocimiento cada vez mayor de la genética y la biología del cáncer, la enfermedad se ha vuelto cada vez más compleja de comprender. La complejidad del cáncer como enfermedad fue resumida en rasgos clave por Hanahan y Weinberg en sus revisiones seminales "Hallmarks of Cancer". Esta conceptualización lúcida de la biología compleja del cáncer es ampliamente aceptada y ha ayudado a promover la terapéutica del cáncer al enfocarse en los diversos sellos distintivos, pero con el avance de las tecnologías, existe una mayor granularidad en la forma en que vemos el cáncer como una enfermedad y la comprensión adicional durante la última década. requiere que revisemos las señas de identidad del cáncer. Basándonos en un estudio extenso de la literatura de investigación del cáncer, proponemos cuatro nuevos sellos distintivos del cáncer, a saber, la capacidad de las células para retroceder de un estado funcional especializado específico, los cambios epigenéticos que pueden afectar la expresión génica, el papel de los microorganismos y la señalización neuronal, para incluirse en la conceptualización del sello junto con la evidencia de varios medios para explotarlos terapéuticamente.

1. Una perspectiva histórica sobre el cáncer

Los antiguos egipcios creían que el cáncer era una maldición, como se ve en la evidencia tan antigua como 3000 a. C. del papiro de Edwin Smith que describía el cáncer de mama [1] y el papiro de Ebers del 1500 a. C. que describía la piel, el útero y otros tipos de tumores [2]. Hipócrates propuso la idea de un exceso de bilis negra como la causa del cáncer, la idea fue desarrollada por el médico griego Galeno, médico venerado del emperador Marco Aurelio, quien sugirió que la bilis negra causaba tipos de cáncer incurables mientras que la bilis amarilla causaba variantes curables. de cáncer [3]. Esto fue refutado en el siglo XVI por el renombrado anatomista Andreas Vesalius, quien refutó la existencia de bilis negra [4]. En el siglo XVI, Paracelso identificó la primera correlación entre el cáncer y el medio ambiente, mostrando que los depósitos de sales de arsénico y azufre en la sangre de los mineros estaban asociados con el cáncer. Esto sentó las bases para trabajos posteriores de otros, a saber, Percival Pott (deshollinadores), John Hill (tabaco) y Ludwig Rehn (tintes de anilina) ([5]. En 1914, Theodor Boveri fue el primero en plantear la hipótesis de que la segregación anormal de los cromosomas a las células hijas puede conducir al desarrollo de tumores en 'Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren' [6].

Avanzando rápidamente hasta el año 2000, Douglas Hanahan y Robert Weinberg compilaron los conceptos clave que rodean al cáncer en los sellos distintivos del cáncer, discutiendo los diversos mecanismos que sustentan el desarrollo de tumores (figura 1).

2. Señas de identidad del cáncer

Los desafíos que presentan los múltiples obstáculos, que existen para prevenir la proliferación celular excesiva y el desarrollo de tumores, conducen a la enorme complejidad del cáncer. Las células tumorales no inventan nuevos mecanismos, sino que manipulan las rutas moleculares y celulares existentes para eludir los mecanismos protectores que existen para prevenir la formación de un tumor.

Estas capacidades conceptualmente distintas de las células tumorales tienen una poderosa resonancia en el campo de la terapéutica del cáncer. A pesar de nuestro conocimiento de mutaciones específicas en células tumorales generadas a través de esfuerzos de secuenciación global, como el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, el punto de vista reduccionista sería centrarse únicamente en la célula cancerosa. Sin embargo, en realidad estamos tratando con un microambiente tumoral heterotípico complejo donde las células tumorales son solo la base del cáncer como enfermedad, pero no su manifestación completa.

Proponemos cuatro nuevos sellos distintivos del cáncer, justificamos su importancia en la tumorigénesis y argumentamos la necesidad de incorporarlos en la conceptualización principal del sello distintivo (figura 2).

Figura 2. Nuevos sellos distintivos del cáncer.

3. Nuevo sello distintivo 1: desdiferenciación y transdiferenciación

En 1957, Conrad Waddington propuso el modelo de desarrollo unidireccional, en el que las células madre pluripotentes en la cima de la colina pierden progresivamente su pluripotencia a medida que siguen vías de desarrollo y terminan entre diferentes valles en un estado terminalmente diferenciado [7] (figura 3a). Sin embargo, el concepto de plasticidad de las células tumorales va en contra del panorama de Waddington, donde la desdiferenciación permite que las células madre no cancerosas adquieran características similares a las de las células madre.

Figura 3. Desafío tumoral del paisaje de Waddington. (a) Paisaje de Waddington que describe la naturaleza unidireccional de la diferenciación, adaptado en base al concepto de [8]. (B) El sello distintivo olvidado Desdiferenciación: Desdiferenciación de neuronas, astrocitos y oligodendrocitos diferenciados terminalmente, así como transdiferenciación de neuronas y astrocitos a células endoteliales.

En 1962, Sir John Gurdon desafió el dogma unidireccional del desarrollo con su innovador estudio que mostró la formación de un clon de renacuajo completamente funcional incluso cuando el núcleo de un cigoto de rana fue reemplazado por un núcleo extraído de una célula intestinal de renacuajo diferenciada terminalmente [ 9]. Esto demostró su hipótesis de que el genoma de una célula especializada madura tiene toda la información necesaria para convertirse en los diferentes tipos de células de un organismo. Sin embargo, el experimento de Gurdon implicó la eliminación física y la transferencia de núcleos celulares y, como tal, la pregunta seguía siendo si tal hipótesis podría replicarse en células intactas. Cuarenta años después, esta pregunta fue respondida con un estudio de prueba de concepto que desafió el paisaje de Waddington en celdas intactas. Introduciendo solo cuatro genes, los factores Yamanaka: c-MYC, Factor 4 tipo Kruppel (KLF4), Caja Y 2 de la región que determina el sexo (Sox2) y Factor de transcripción de unión a octamer 3/4 (Oct-3/4) Takashi y Yamanaka fueron capaces de desarrollar lo que denominaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que tenían la capacidad de diferenciarse en cualquiera de los linajes celulares endodérmicos, ectodérmicos y mesodérmicos [10]. Esto forma la base de la hipótesis de que las células tumorales, que son campeonas supervivientes, secuestrarán cualquier mecanismo para sobrevivir como tales, la desdiferenciación es un sello lucrativo para que logren la inmortalidad.

Las células madre cancerosas (CSC) son una subpoblación única que posee la propiedad cardinal de la autorrenovación. Esta población puede sustentar la heterogeneidad tumoral y la resistencia a la terapéutica del cáncer, lo que conduce a una recaída. La desdiferenciación de no CSC a CSC da una ventaja de supervivencia a los cánceres. Hacer retroceder el reloj en el tiempo a un estado progenitor de células madre no es una mera manifestación del sello existente, sino un sello fundamental en sí mismo y confiere aún más la capacidad de cambiar de linaje, ya que la plasticidad del linaje permite la resistencia contra la terapéutica. Consideremos algunos ejemplos clave que reiteran la desdiferenciación como un sello integral del cáncer.

3.1. Evidencia de desdiferenciación en glioblastoma

La naturaleza interconvertible de las células madre cancerosas y las células madre no cancerosas se puede ver en el glioblastoma multiforme, un subtipo de cáncer cerebral altamente letal. En 2002, un estudio informó que incluso los astrocitos y neuronas maduros pueden ser la célula de origen en ciertos tumores cerebrales. La activación de EGFR y la inactivación dual de p16 INK4a y p19 ARF hacen que los astrocitos se desdiferencian a un estado progenitor multipotente que dicta la aparición del fenotipo de alto grado de gliomas [11].El grado de desdiferenciación de los astrocitos es lo suficientemente radical como para dar lugar a células pluripotentes que tienen la capacidad de diferenciarse en glía y neuronas, como lo demuestra la expresión del marcador neuronal TUJ1 entre estos tumores que surgen de astrocitos desdiferenciados [11]. De hecho, la mayoría de las células diferenciadas maduras en el sistema nervioso central, dado el microambiente permisivo adecuado, pueden sufrir una desdiferenciación a un estado progenitor, generando una célula madre neural que puede perpetuar la progresión del tumor, así como la heterogeneidad del tumor y la resistencia al tratamiento [12]. (figura 3B). La plasticidad del tumor permite el mimetismo vascular a través de la transdiferenciación de células de glioblastoma en células endoteliales vasculares [13] e incluso pericitos, que pueden ayudar al mantenimiento de la función de los vasos tumorales [14] (figura 3).B).

3.2. Evidencia de desdiferenciación en tumores intestinales.

También se ha informado de células iniciadoras de tumores formadas mediante desdiferenciación en tumores intestinales. La señalización mejorada de NF-κB conduce a la activación de la transcripción de β-catenina / TCF a través de la estabilización de β-catenina, induciendo la desdiferenciación de células epiteliales intestinales no madre a células epiteliales intestinales con propiedades de tipo madre iniciadoras de tumores [15]. Si la actividad de Wnt juega un papel en la desdiferenciación de las células epiteliales intestinales no madre de las células iniciadoras de tumores, entonces se justifica una investigación adicional sobre si esta actividad está mediada por el microambiente del tumor. En el cáncer de colon, los miofibroblastos en el nicho tumoral orquestan una alta actividad Wnt a través de la localización de la β-catenina a través de la secreción del factor de crecimiento de los hepatocitos, lo que facilita la reprogramación de las células del cáncer de colon a un estado progenitor similar a las células madre [16].

3.3. La flexibilidad del destino celular en el cáncer de páncreas a través de la desdiferenciación

Existe un equilibrio dinámico entre el estado de tallo y el estado diferenciado sin tallo. Se identifica una mutación activadora de la pequeña GTPasa KRAS en aproximadamente el 90% de los tumores pancreáticos [17]. En un estudio de prueba de concepto en el adenocarcinoma ductal de páncreas, se demostró que KRAS y su objetivo MYC posterior reprograman rápidamente las células maduras diferenciadas a un estado similar a las células madre, preparadas para volverse malignas. Se ha demostrado que la generación de células tumorales de páncreas metastásicas con capacidad de autorrenovación se controla a través de MYC, que funciona como un amplificador integrado [18].

Otro estudio ha demostrado que el principal mecanismo de inicio del adenocarcinoma ductal pancreático radica en el sinergismo entre el factor de transcripción SOX9 y KRAS activado, lo que conduce a la desdiferenciación de las células acinares pancreáticas a través de un fenotipo similar a un conducto y la posterior formación de neoplasia intraepitelial pancreática [ 19]. Dicha desdiferenciación inducida por mutación genética explica las diferencias en la cinética de desdiferenciación de las células, en diferentes estados de diferenciación en un tumor, lo que reitera la necesidad de apuntar tanto a las células madre cancerosas como a las células cancerosas no madre para prevenir el reinicio de la tumorigénesis posterior terapia.

3.4. Resistencia a la terapia a través de la plasticidad del linaje a través de la desdiferenciación

A pesar de lograr la remisión en el melanoma metastásico con las terapias de transferencia celular adoptiva, hay recaídas frecuentes. La recaída puede deberse a la secreción del factor de necrosis tumoral de citocinas proinflamatorias (TNF) -α por las células T y los macrófagos en el microambiente tumoral, lo que da como resultado una desdiferenciación reversible de las células del melanoma y, por lo tanto, una pérdida de antígenos melanocíticos [20]. Si la desdiferenciación puede ayudar en la evasión de la inmunoterapia de células T, aumenta la posibilidad de la desdiferenciación como un sello que permite la evasión inmune.

La desdiferenciación también está relacionada con la resistencia a las terapias dirigidas en el melanoma, por ejemplo, la resistencia a la inhibición de BRAF es conferida por la regulación a la baja del factor de transcripción asociado a microftalmia (MITF), que juega un papel clave en la diferenciación de los melanocitos, y la regulación al alza del receptor de tirosina. quinasa AXL, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y EGFR [21]. La desdiferenciación también proporciona pistas para un objetivo de susceptibilidad potencial, por ejemplo, la capacidad de inducir ferroptosis, una forma de muerte celular necrótica dependiente del hierro, en células de melanoma desdiferenciadas [22]. Como tal, puede proporcionar una opción para inducir una forma de letalidad sintética mediante la combinación de fármacos inductores de ferroptosis junto con terapias dirigidas o inmunoterapia en pacientes con melanoma. Se han encontrado cambios basados ​​en la desdiferenciación entre los pacientes con melanoma incluso dentro de la primera semana de tratamiento con terapia dirigida [23], lo que sugiere que un régimen combinado con fármacos inductores de ferroptosis podría iniciarse de antemano para evitar el escape a través de la desdiferenciación.

La desdiferenciación también se ha relacionado con la resistencia terapéutica entre los cánceres de próstata y mama. Un estudio de ganancia y pérdida de función identificó que la regulación positiva del factor de transcripción reprogramador Sox2 puede conferir plasticidad de linaje reversible al cambiar las células de cáncer de próstata a un fenotipo neuroendocrino, en el contexto de la pérdida concomitante de los supresores tumorales p53 y Rb [24]. Estudios anteriores demostraron que las células madre multipotentes derivadas de tejido adiposo (ASC), utilizadas en la reconstrucción de tejidos blandos después de una mastectomía, experimentan una alteración fenotípica a través de la diferenciación miofibroblástica, que conduce a la contracción y mayor rigidez, lo que finalmente promueve la tumorigénesis [25]. También se ha demostrado que el impacto de las tensiones físicas en el microambiente del tumor que conduce a la progresión del tumor implica el desencadenamiento de la desdiferenciación. Cuando un tumor crece, provoca la compresión del tejido circundante. El estrés físico causado por el adenocarcinoma mamario a través de la compresión de los adipocitos circundantes desencadena la señalización de Wnt / β-catenina y su posterior desdiferenciación a miofibroblastos, que luego interactúan con las células del cáncer de mama y conducen a una mayor proliferación tumoral [26].

3.5. Reflexionando sobre la relación de los factores de Yamanaka con la oncogénesis

Una prueba definitiva de la importancia de la reprogramación en la ontogenia del cáncer es que cada uno de los cuatro factores de Yamanaka capaces de desempeñar un papel en la desdiferenciación tiene un papel comprobado en la oncogénesis entre cánceres múltiples. Oct4 es un biomarcador de seminomas [27] y también se ha atribuido al mantenimiento de la población celular indiferenciada con capacidad proliferativa mediante el bloqueo de la diferenciación de células progenitoras [28]. Sox2 es un factor clave para el destino de las células madre entre el sarcoma de Ewing, los tumores de mama y cerebrales [29,30]. La expresión aberrante de MYC se ha relacionado fuertemente con varios cánceres [31] y KLF4 se ha relacionado con el cáncer colorrectal [32]. Aunque son objetivos desafiantes en sí mismos, los factores de Yamanaka pueden proporcionar información para el desarrollo de terapias más dirigidas.

La pérdida de APC mantiene un estado progenitor, tras lo cual se pueden adquirir mutaciones oncogénicas como KRAS, lo que conduce a la tumorigénesis [33]. Entonces, ¿la desdiferenciación actúa como un sello que permite otorgar tiempo para adquirir mutaciones adicionales para avanzar en el camino hacia el desarrollo del tumor? ¿O la desdiferenciación permite que la plasticidad del linaje de las células tumorales altere su destino celular a un linaje más resistente a la terapéutica?

En el caso de la leucemia promielocítica aguda (APML), la translocación da como resultado proteína de leucemia promielocítica (PML) y receptor de ácido retinoico. α (RARα) fusión. La expresión del PML-RARα El gen de fusión bloquea la diferenciación terminal de los granulocitos, lo que da como resultado el mantenimiento de las células neoplásicas en la etapa progenitora promielocítica, pero el ácido transretinoico ha logrado superar el bloqueo de la diferenciación al inducir la diferenciación de las células neoplásicas en granulocitos [34]. La abrogación de la diferenciación terminal, como se ve en APML, para mantener un estado similar al de un progenitor, apoya la hipótesis de la desdiferenciación como un sello lógico. Incluso si las células cancerosas avanzan o se desarrollan a partir de un estado de diferenciación terminal, pueden volver a su estado progenitor y mantener su tallo a través de la desdiferenciación. El paisaje de Waddington ha sido desafiado por el cáncer, proporcionando a las células tumorales la plasticidad para elegir su destino empujando la pelota cuesta arriba contra el paisaje, para mantener las células madre cancerosas y apuntalar la base del cáncer como una enfermedad letal.

3.6. Intervenciones terapéuticas basadas en el sello distintivo de la desdiferenciación

Bloquear la desdiferenciación mediante terapias combinadas. Dirigirse al linaje celular diferenciado junto con fármacos que bloquean la desdiferenciación para prevenir la resistencia temprana a la terapéutica como resultado de la plasticidad del linaje conferida por la desdiferenciación.

Apuntar a la desdiferenciación con terapia de diferenciación hacia un estado permanentemente diferenciado. Intentado inicialmente en el contexto del teratoma [35], pero un estudio de prueba de concepto para este enfoque fue el tratamiento de APML con terapia con ácido transretinoico [34]. Otros estudios también informaron de un enfoque terapéutico de diferenciación dirigido a la conversión de células tumorales desdiferenciadas en células epiteliales que son más sensibles a la quimioterapia [36,37].

Vaya con la corriente y use la plasticidad del tumor para apuntar a las células madre cancerosas desdiferenciadas con factores de transcripción o moléculas pequeñas para diferenciarlas en linajes celulares inofensivos que carecen de potencia tumorigénica. Este enfoque terapéutico final requiere una comprensión profunda del sello distintivo de la desdiferenciación. Un trabajo reciente demostró la eficacia de este enfoque al convertir las células malignas del cáncer de mama en adipocitos posmitóticos inofensivos. Combinación de PPARγ Se utilizó el agonista Rosiglitazona, un fármaco antidiabético, con un inhibidor de MEK para forzar a las células tumorales de mama hacia la adipogénesis, lo que resultó en adipocitos funcionales posmitóticos inofensivos [38] (figura 4).

Figura 4. Enfoque de transdiferenciación a la terapia. Siguiente combinación de PPARγ agonista rosiglitazona (un fármaco antidiabético) + inhibidor de MEK: las células cancerosas se convierten en adipocitos funcionales, adaptado según [38].

Estos estudios argumentan firmemente que la desdiferenciación de las células tumorales a lo largo de una vía de desarrollo hacia un estado similar a una célula madre o progenitora entre varios cánceres es un sello olvidado, una capacidad adquirida discreta del cáncer y sin duda merece una mayor investigación para una mejor comprensión de este rasgo novedoso. de células cancerosas. Hallmarks of Cancer de Hanahan y Weinberg tenía la naturaleza genérica como una de las características de cada sello, como algo que prevalece en la mayoría de los cánceres a pesar de la naturaleza heterogenética de la enfermedad. La desdiferenciación ciertamente califica como un sello genérico distinto de los otros sellos del cáncer. La interacción reportada entre los reguladores de transcripción Sox2 y Sox9 como un cambio epigenético entre alta proliferación y alta invasividad [39] conduce a nuestro próximo sello distintivo de cáncer que influye en la tumorigénesis: la desregulación epigenética (figura 5).

Figura 5. Es mejor no tomar el camino: naturaleza entrelazada de la inestabilidad epigenética y la inestabilidad genética al recorrer el camino de las señas de identidad hacia la tumorigénesis.

4. Nuevo sello distintivo 2: desregulación epigenética

La desdiferenciación a un estado progenitor es un paso limitante en la formación de melanoma, pero está respaldado por maquinaria epigenética [40]. Aunque los factores de Yamanaka brindan la posibilidad de reprogramar células somáticas diferenciadas a un estado pluripotente, se ha demostrado que el bloqueo de la metilación de la histona H3 lisina 9 (H3K9) mejora esta capacidad de reprogramación [41,42]. De manera similar, en el contexto de la metilación del ADN, otra alteración epigenética clave, la promoción de la desmetilación del ADN mediante la estimulación de las enzimas TET (diez-once-translocación) que utilizan vitamina C mejora la reprogramación a un estado pluripotente [43]. La epigenética también puede regular el proceso de retroceso del reloj a un estado pluripotente sobre la base del estado de la cromatina y los niveles de expresión de las enzimas modificadoras de la cromatina [44], proporcionando un vínculo conceptual con nuestro primer sello de desdiferenciación.

4.1. ¿Qué es la epigenética?

Entre varios trabajos fenomenales, Theodor Boveri sentó las bases del papel de la epigenética en el cáncer a través de su observación de estructuras de cromatina anormales en las células tumorales, descritas hace más de 90 años [45]. El término "epigenética" fue acuñado por primera vez por Conrad Waddington, definiéndolo como "la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan origen al fenotipo" [8]. Vogelstein y Feinberg, en un intento de diseccionar el mecanismo subyacente a la mayor frecuencia de mutaciones entre tumores, compararon tejido normal con tejido tumoral y revelaron la pérdida de metilación del ADN en una proporción sustancial de tejidos tumorales, postulando que la hipometilación de islas CpG podría conducir a activación oncogénica en el cáncer [46] y que revela la prevalencia de hipometilación global entre los genomas tumorales.

Holliday refinó la definición de epigenética como cambios hereditarios en la expresión génica sin alteración en la secuencia de ADN, es decir, alterando el fenotipo sin alterar el genotipo [47]. Dado que la epigenética juega un papel fundamental en el desarrollo y progresión de varios cánceres mediante la modificación de la expresión génica, como la hipermetilación de genes supresores de tumores en el retinoblastoma [48] y el silenciamiento epigenético de microARN [49], es un sello distintivo fundamental del cáncer.

4.2. Huellas digitales epigenéticas como el "toque midas" que impulsa la tumorigénesis: el sello distintivo

Como se discutió en las características de un sello distintivo, la desregulación epigenética es una capacidad funcional activa, es una característica única entre las células cancerosas y existen huellas dactilares epigenéticas en las células tumorales que reflejan su naturaleza crónica. La desregulación epigenética vista como un espectador sería una relegación de su papel activo en la tumorigénesis, ya que varios estudios han señalado su papel en la iniciación del tumor. En 2006, Feinberg propuso el modelo progenitor epigenético de tumorigénesis, en el que las desregulaciones epigenéticas de la población de células progenitoras dan lugar a tumores [50] (figura 6).

Figura 6. Cruce de caminos epigenéticos: multitud de estudios que apoyan el modelo progenitor epigenético.

4.3. Señalización proliferativa sostenida

Muchos tumores muestran una mutación de ganancia de función de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) [51,52], lo que lleva a la generación del oncometabolito 2-hidroxiglutarato, que altera la función de las hidroxilasas como la TET, un catalizador clave en el proceso de desmetilación del ADN. [53,54]. El resultado es un fenotipo hipermetilado como se observa con el fenotipo metilador de isla CpG (G-CIMP) en el glioma mutante IDH [55]. Esto altera la afinidad de unión de la proteína de unión al ADN CTCF (factor de unión a CCCTC) que es muy sensible a los estados de metilación [56]. CTCF tiene una función crítica como aislante, estableciendo los límites que limitan las interacciones entre un potenciador y un gen en el contexto de dominios asociados topológicamente (TAD) [56]. Este aislamiento se pierde como resultado de la unión reducida de CTCF, lo que facilita interacciones aberrantes entre potenciadores promiscuos y genes como resultado de la topología cromosómica alterada causada por la desregulación epigenética [57]. En este contexto, Receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), un oncogén predominante entre los gliomas [58] se activa como consecuencia de la disminución del aislamiento de CTCF inducida por la desregulación epigenética, con un potente potenciador promiscuo que impulsa los componentes constitutivos PDGFRA expresión, impulsando la proliferación sostenida en gliomas [57]. La pérdida de aislamiento CTCF puede incluso preservarse en divisiones celulares posteriores, comprometiendo la topología genómica mantenida de otro modo por este aislamiento, lo que lleva a una mayor activación oncogénica que no se limita solo a PDGFRA [59].

Este mecanismo no se limita a los gliomas, ya que los sitios CTCF adyacentes a los oncogenes se han descrito como hotspots mutacionales y con frecuencia están mutados en múltiples tumores, como cáncer de endometrio [60], colorrectal (CCR), esofágico y de hígado [59].

4.4. Evadir los supresores del crecimiento

Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) codifica un potente supresor de tumores p16 INK4a, que se une a la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4 / 6), lo que conduce a un cambio conformacional alostérico que inhibe la formación del complejo ciclina D-CDK4 / 6. Como resultado de la falta de este complejo, la proteína del retinoblastoma (Rb) se mantiene en un estado hipofosforilado, promoviendo la formación del complejo represivo Rb / E2F. Esto conduce a la supresión del crecimiento, como resultado de la detención del ciclo celular en G1 [61]. El silenciamiento epigenético de supresores tumorales como p16 INK4a a través de la hipermetilación del promotor media la evasión de la supresión del crecimiento, como es evidente a partir de múltiples estudios sobre alteraciones epigenéticas que se enumeran a continuación (tabla 1).

Cuadro 1. Inestabilidad epigenética que media la evasión de los supresores del crecimiento.

De manera similar, la hiperactividad del potenciador del homólogo 2 de Zeste (EZH2), una subunidad catalítica del complejo represivo polycomb 2 (PRC2) involucrada en la trimetilación de la histona H3 lisina 27 para formar H3K27me3, está implicada en la evasión de la supresión del crecimiento a través de CDKN2A represión [65-67] reiterando el papel de la desregulación epigenética en la facilitación de los sellos distintivos [62].

4.5. Invasión y metástasis

Un componente integral del sello distintivo de la invasión y la metástasis es una transición epitelio-mesenquimal reversible (EMT), orquestada por la interacción entre los moduladores epigenéticos de la configuración de cromatina y los factores de transcripción inductores de EMT. La expresión de E-cadherina, un coordinador clave del fenotipo epitelial, se pierde durante la EMT. Represión epigenética de CDH1, que codifica E-cadherina, está mediada por el reclutamiento del factor de transcripción inductor de EMT Snail al CDH1 promotor, que conduce a una marca represiva H3K27me3 [68]. Además de esto, Snail puede asociarse con Mi-2-Complejo represivo de remodelación de nucleosomas y desacetilasa (NuRD), que puede reprimir CDH1 actividad mediante desacetilación de CDH1 promotor [69].

4.6. Inmortalidad replicativa

El alargamiento alternativo de los telómeros (ALT) es una vía basada en la recombinación homóloga independiente de la telomerasa que las células cancerosas utilizan para superar el límite de Hayflick para mantener la longitud de los telómeros [70]. Una interacción entre la epigenética y las mutaciones genéticas conduce a perturbaciones de la variante de histona H3.3 y sus proteínas chaperonas específicas. .3 en los telómeros, alterando su estado heterocromático y facilitando la ALT [71].

4.7. Inducir angiogénesis

La epigenética juega un papel clave en la angiogénesis. Se ha demostrado que las histonas desacetilasas regulan negativamente la expresión de von Hippel-Lindau (VHL) y p53, pero promueven un aumento del factor 1 inducible por hipoxiaα y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), estimulando así la angiogénesis mediante la supresión de genes supresores de tumores que responden a la hipoxia [72,73]. El coriocarcinoma, un tumor muy vascular derivado de los trofoblastos, muestra silenciamiento epigenético de FLT1 mediante hipermetilación del promotor. Los trofoblastos placentarios normales expresan niveles abundantes de un factor anti-angiogénico, tirosina quinasa-1 similar a Fms soluble (sFLT1) del FLT1 lugar. Silenciamiento epigenético de FLT1 bloquea la expresión de este regulador negativo, lo que facilita la angiogénesis en el coriocarcinoma [74].

4.8. Resistir la muerte celular

El glioblastoma multiforme es un cáncer muy agresivo con un pronóstico desalentador. Sin embargo, una estrategia terapéutica prometedora es inducir la muerte de las células tumorales mediante la terapia basada en el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) que se une al receptor de muerte humana 4 (DR4). Sin embargo, el silenciamiento epigenético a través de la metilación del promotor de DR4 atenúa la apoptosis mediada por TRAIL / DR4 [75]. Otra prueba de que la epigenética media la resistencia a la muerte celular es la resistencia a la terapia con antraciclinas en la leucemia mieloide aguda (LMA), debido a una respuesta alterada al daño del ADN por remodelación defectuosa del nucleosoma, como resultado de la mutación del regulador epigenético ADN metiltransferasa 3A [76]. Se ha demostrado que CXCL14, una quimiocina que puede influir en la apoptosis, es un candidato frecuente para el silenciamiento epigenético entre los tumores de pulmón. Se observó metilación específica tumoral de la subfamilia de quimiocinas CXC en el 75% de los adenocarcinomas de pulmón [77].

4.9. Evasión inmune

La epigenética es fundamental para el funcionamiento normal de las células inmunitarias. La presentación de antígenos a través del MHC de clase I es fundamental para la actividad de las células T CD8 +. El transactivador de clase I NLRC5 es un regulador transcripcional de los genes del MHC de clase I, pero la región promotora de NLRC5 está metilado con frecuencia entre los cánceres, lo que resulta en la reducción de la expresión génica del MHC de clase I [78].

4.10. Desregular la energética celular

Para adaptarse a un microambiente hostil y satisfacer sus altas necesidades metabólicas, las células cancerosas pueden utilizar la glucólisis, en lugar de la fosforilación oxidativa, para metabolizar la glucosa, incluso en condiciones aeróbicas. Los activadores centrales implicados en el fenotipo glucolítico son la vía PI3 K / AKT / mTOR junto con la señalización MYC y HIF-1 [79].

Supresores de tumores que reprimen esta vía, a saber PTEN [80], BVS [81,82], LKB1 [83] y prolil hidroxilasas [84] se silencian epigenéticamente mediante la hipermetilación del promotor, lo que contribuye a la desregulación de la energía celular.

4.11. Inestabilidad y mutación genómica

La replicación fiel del genoma y el mantenimiento de la integridad genómica están respaldados por mecanismos epigenéticos. Los elementos transponibles (TE) son secuencias de ADN altamente repetitivas en el genoma humano y tienen su propia secuencia reguladora, lo que permite la expresión independiente y la capacidad de alterar la expresión de genes vecinos. Dado que la actividad de TE tiene una alta propensión a alterar la integridad genómica, estos suelen ser silenciados epigenéticamente, pero esta regulación se pierde en el cáncer [85].

4.12. Tumor que promueve la inflamación

La desmetilación del ADN desencadena la transcripción de genes relacionados con la inflamación, que incluyen receptor de quimiocinas 4 (CXCR4) y amiloide A sérico (SAA) en el carcinoma de células renales de células claras avanzado (ccRCC), que contribuye a la inflamación intrínseca de las células cancerosas que promueve el tumor a través de la remodelación epigenética [86].

Los estudios anteriores destacan una base epigenética para cada uno de los sellos distintivos establecidos del cáncer y proporcionan una evidencia convincente de la naturaleza indispensable de la desregulación epigenética como un sello habilitador fundamental del cáncer. Sin embargo, así como el cáncer involucra más que solo células tumorales, nuestros cuerpos son más que un simple ensamblaje de células humanas. Este pensamiento aleccionador nos lleva a nuestro tercer sello, el microbioma.

5. Nuevo sello distintivo 3: microbioma alterado

El concepto de que el cuerpo humano es un recipiente para otros microorganismos está bien establecido: el metagenoma microbiano en nuestro cuerpo supera en número a nuestro genoma en al menos 100 veces [87]. Los microorganismos aparecieron por primera vez hace unos 3.250 millones de años [88] y durante los 1.250 millones de años de coexistencia con eucariotas multicelulares [89] (figura 7), la interacción con los microbios ha dado forma a la evolución, como lo ilustra el control microbiano de la homeostasis del huésped [ 90]. Se ha estimado que casi la mitad de los metabolitos en plasma son de origen microbiotal [91], pero el microbioma humano juega un papel duplicado. Helicobacter pylori es casi omnipresente entre los seres humanos, coloniza alrededor del 50% de la población mundial, habiendo evolucionado conjuntamente con los seres humanos en una asociación que abarca más de 50 000 años [92]. H. pylori Se ha demostrado que la colonización reduce el riesgo de enfermedad por reflujo gastroesofágico y su secuela posterior, el carcinoma de esófago [93]. También puede conferir protección contra el asma [94], enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple [95], la tuberculosis [96] y la enfermedad inflamatoria intestinal [97]. H. pylori También se ha demostrado que modula la homeostasis energética mediante la cooperación con la microbiota intestinal, lo que repercute en las hormonas intestinales metabólicas circulantes [98].

En contraste con estas funciones beneficiosas, como componente del microbioma intestinal también está relacionado con el 90% de los cánceres gástricos [99]. La carcinogenicidad de H. pylori está asociado con la expresión de gen de citotoxina vacuolante A (vacA) y gen A asociado a citotoxina (CagA) [100,101]. CagA positivo H. pylori promueve la inestabilidad genética a través de la perturbación del punto de control del huso mitótico, lo que provoca inestabilidad cromosómica [102] e inestabilidad epigenética. El aumento de los niveles de metiltransferasas de ADN (DNMT) [103] conduce a la hipermetilación de MLH1, un gen clave de reparación de errores de emparejamiento del ADN [104], y se ha sugerido que median un fenotipo mutador de forma aleatoria, promoviendo la tumorigénesis [101]. Dados estos datos, vale la pena postular si Escherichia coli tiene un papel en el cáncer, siendo una de las primeras bacterias en colonizar el tracto gastrointestinal de los recién nacidos [105] y abogó por promover la salud intestinal en múltiples probióticos disponibles en el mercado [106].

Comensal E. coli, pocos días después del nacimiento, establecer un ambiente anaeróbico favorable en el intestino que facilite la colonización de otras especies incluyendo Bifidobacteria, Clostridium y Bacteroides [107]. Ciertas cepas de E. coli albergar un grupo de genes híbrido no ribosómico péptido sintetasa-policétido sintasa (pks) isla que produce colibactina genotóxica [108]. La colibactina se ha descrito como una "ojiva" bacteriana, que forma aductos de ADN voluminosos e inestables mediante la alquilación [109]. Entre las líneas de células epiteliales, pks + E. coli Se ha demostrado que induce roturas del ADN de doble cadena [110] y enlaces cruzados entre cadenas [111].

Los estudios de secuenciación del genoma completo han descrito firmas mutacionales de criptas colorrectales de individuos sanos donde, en un subconjunto de criptas, un agente mutagénico desconocido provocó la coexistencia de sustitución A de base única (SBS-A) e inserción / deleción A (ID -A). Se describió que los dos motivos procedían de una agresión mutagénica que se produce en la primera infancia [112]. La causa de estos dos motivos surgió mientras se investigaba el efecto a largo plazo de la colibactina utilizando organoides derivados de una sola célula, con pks- firma mutacional que coincide fuertemente con los dos motivos SBS-A e ID-A [113]. Ya que pks + E. coli es el agente mutagénico responsable, y el estudio se realizó en organoides que no pueden imitar con precisión la inflamación o el entorno inmunológico, la inferencia es que la colibactina puede iniciar directamente la tumorigénesis a través de mutaciones [113]. Curiosamente, el impacto de estos datos va más allá del intestino, lo que sugiere un papel similar en los cánceres de cabeza y cuello, así como en los cánceres urogenitales [113]. Entonces, tal vez uno debería reconsiderar los probióticos que contienen genotóxicos E. coli y considerar la detección de pks + E. coli en el contexto de la prevención del cáncer colorrectal.

Argumentar un impacto microbiotal simplemente en el sello distintivo de la inestabilidad genómica como suficiente para su contribución a la tumorigénesis es subestimar enormemente el papel del microbioma. La hipótesis de la semilla de Paget (células cancerosas) y del suelo (microambiente tumoral) [114] es muy relevante para el papel del microbioma en la tumorigénesis. El microbioma puede explotar el medio inflamatorio a un estado pro o antitumoral, cultivando el suelo que es apto para sembrar las semillas de la tumorigénesis. Esto se puede corroborar claramente con los hallazgos de un estudio que utilizó el primer oncovirus identificado [115], en el que el virus del sarcoma de Rous no induce tumores en embriones estériles a pesar de la expresión del v-Src oncogén [116].

En 1990, Fearon & amp Vogelstein [117] propusieron el modelo Vogelgram de patogénesis del cáncer de colon de varios pasos. Una razón clave del éxito del cribado del colon en la prevención del CCR se debe al largo período de latencia desde el inicio del tumor hasta el CCR clínicamente detectable manifiesto. Aquí, consideramos esta larga latencia en el contexto del sello distintivo propuesto de la disbiosis del microbioma.

5.1. Hipótesis del tira y afloja del microbioma

El tira y afloja entre las especies de microbiomas puede ser la base de la larga latencia en CRC. Enterotoxigénico Bacteroides fragilis (ETBF) promueve la colonización de pks + E. coli, junto con provocar inestabilidad genética y epigenética. Después de esto, la colonización por proto-tumorigénicos Fusobacterium nucleatum promueve aún más la tumorigénesis al ayudar en el desarrollo de un microambiente inmunosupresor y la siembra de metástasis, mientras que las bacterias anti-tumorigénicas actúan para prevenir la malignidad. El largo período de latencia, que en última instancia puede conducir a la acumulación posterior de mutaciones genéticas / epigenéticas y malignidad manifiesta, depende del equilibrio entre microbios pro / antitumogenéticos (figura 8).

Figura 8. (a,B) Hipótesis del tira y afloja del microbioma para la latencia del CCR: mejora del Vogelgram [117], con una explicación del papel de las bacterias en la progresión del CCR en varios pasos.

ETBF secreta una toxina metaloproteasa dependiente de zinc de 20 kDa, B. fragilis toxina (BFT). El BFT degrada la E-cadherina, lo que aumenta la proliferación de las células epiteliales intestinales y la permeabilidad de la barrera intestinal [118]. BFT conduce además a la activación de la señalización de β-catenina e induce la activación de STAT3 (transductor de señal y activador de la transcripción 3) [119] y la respuesta inmune T helper 17 (TH17) [120]. ETBF modula el nicho colónico para seleccionar bacterias con una ventaja de colonización, induciendo una regulación positiva del péptido antimicrobiano lipocalina 2 [121] que provoca el secuestro de sideróforos bacterianos. Los sideróforos son complejos de unión a hierro que son fundamentales para que las bacterias prosperen en entornos limitantes de hierro, por lo tanto, bacterias que son resistentes a la lipocalina 2, como E. coli, comienzan a prosperar junto con ETBF [122]. Por lo tanto, el primer impacto en nuestra hipótesis de tumorigénesis por CCR está orquestado por ETBF seguido de la co-colonización de ETBF junto con pks + E. coli, después de lo cual Fusobacterium nucleatum entra en juego.

Una bacteria gramnegativa anaeróbica, Fusobacterium nucleatum suele residir en la orofaringe, participando en la formación de biopelículas dentales [123]. Su factor de virulencia FadA adhesina se une al dominio extracelular de E-cadherina y promueve la tumorigénesis a través de la señalización de β-catenina / Wnt [124]. F. nucleatum también es inmunosupresor, lo que inhibe las respuestas de las células T y permite la expansión de las células inmunitarias derivadas de mieloides que promueven el tumor [125]. Proteína Fap2 de F. nucleatum se une directamente al receptor inhibidor: inmunoglobulina de células T y dominio ITIM (TIGIT), e inhibe la actividad de las células asesinas naturales (NK), lo que conduce a la evasión inmunitaria [126]. En apoyo de esta hipótesis, F. nucleatum no inició la formación de tumores en vivo [127], pero mantuvo el impulso protumogenéico en la última parte de la tumorigénesis del CCR en varios pasos y facilitó la metástasis [128]. Curiosamente, un estudio basado en biopsias de pacientes con CCR y xenoinjertos de ratón reveló que F. nucleatum puede acompañar a las células de adenocarcinoma colorrectal primario a sitios metastásicos distantes, manteniéndose entre los xenoinjertos de CRC derivados del paciente incluso a través de múltiples pases. Además, el tratamiento con metronidazol, un antibiótico para reducir F. nucleatum carga, resultó en un crecimiento tumoral reducido [128], lo que sugiere que las células tumorales son recompensadas por llevar F. nucleatum por su modulación del microambiente en el sitio metastásico distante a favor del crecimiento tumoral.

Mientras tanto, hay un subconjunto de bacterias anticancerígenas que incluyen Faecalibacterium, Roseburia y Slackia spp. que generan catabolitos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), por ejemplo, butirato [129] y el antioxidante equol [130]. El butirato regula a la baja la expresión de genes proinflamatorios y suprime el crecimiento tumoral mediante la inhibición de las histonas desacetilasas [131]. El resultado del tira y afloja depende de factores epigenéticos como la dieta, que dará la ventaja final en la colonización por bacterias pro o anticancerígenas.

La mayoría de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tienen un pronóstico desalentador, pero un pequeño subconjunto de pacientes sobrevive más de 5 años [132]. Curiosamente, los supervivientes a largo plazo tienen una mayor diversidad microbiana tumoral con firmas microbianas tumorales distintas en comparación con los supervivientes a corto plazo [133]. Se demostró que la diversidad microbiana del tumor ejerce un efecto de activación inmunitaria a través de una infiltración mejorada de células inmunitarias en el medio tumoral. Además, se identificó la colonización de tumores pancreáticos por microbiota intestinal, con un 25% de la composición microbiana de PDAC que coincide con la del intestino. Los datos preclínicos del mismo estudio mostraron que el trasplante microbiano fecal (FMT), de pacientes que fueron sobrevivientes a largo plazo, en ratones portadores de tumores condujo a la inmunoactivación en el microambiente del tumor murino y una reducción significativa en el crecimiento del tumor, reiterando el papel del tumor. microbioma en la progresión y el resultado de la enfermedad, así como el potencial de FMT en el tratamiento de PDAC [133].

5.2. El microbioma es más que una bacteria

Necesitamos considerar más que simplemente bacterias y virus. Se demostró que la infiltración de hongos desde el intestino hasta el páncreas se produce a través del esfínter de Oddi (figura 9a), que sirve como enlace directo entre el conducto pancreático y el intestino. El análisis de diversidad taxonómica identificó la dominancia del género Malassezia en tejidos PDAC en comparación con el del intestino, en modelos de ratón. La comparación de los datos de secuenciación de muestras fecales de pacientes con PDAC con los de tejido tumoral emparejado corroboró estos hallazgos. La ablación antifúngica con anfotericina B mitigó la displasia pancreática en modelos de ratón y se demostró que funciona sinérgicamente con gemcitabina para reducir la carga tumoral [135]. A través de experimentos de repoblación, Malassezia globosa se identificó como responsable de la progresión de la enfermedad PDAC, a través de la activación mediada por hongos de la cascada de lectina de unión a manosa (MBL) -C3 (figura 9B). MBL es una proteína del sistema inmunológico innato que actúa como opsonina. Al unirse a los motivos de azúcar en la pared del hongo, desencadena la cascada del complemento, en particular C3, un componente fundamental aguas abajo de MBL [135]. Con base en la inferencia del estudio, podemos especular que el ensayo de diagnóstico que utiliza la composición taxonómica de las muestras de heces puede ser apropiado para la detección temprana de PDAC, y que la terapia antifúngica puede ser eficaz.

Figura 9. Tumor que promueve la inflamación provocada por el micobioma. (a) Esfínter de Oddi. (B) La vía de activación del complemento de lectina de unión a manosa (MBL), adaptada en base a [134].

Más del 85% de los virus del papiloma humano (VPH) se eliminan espontáneamente [136], entonces ¿por qué el 15% restante puede mediar la progresión a neoplasia cervical? La respuesta está en el microbioma vaginal, cuya disbiosis desempeña un papel importante incluso en los cánceres de cuello uterino relacionados con el VPH [137]. Lactobacillus las especies son dominantes en el nicho vaginal y son características de la salud vaginal [138]. Mantienen el microambiente vaginal en un estado ácido (pH & lt 4,5) mediante la producción de ácido láctico [138] y protegen contra patógenos invasores como el virus del herpes simple [139], el virus de la inmunodeficiencia humana [140], Neisseria gonorrhoeae [141] e incluso E. coli [142]. El agotamiento de Lactobacillus especie se ha relacionado con un mayor riesgo de contraer la infección por VPH y su eliminación reducida [137], y la reducción de Lactobacillus el predominio y el aumento de la diversidad del microbioma vaginal se correlacionaron fuertemente con la gravedad de la neoplasia cervical [137,143].

El microbioma también juega un papel importante a la hora de decidir el resultado tanto de las quimioterapias convencionales como de las intervenciones inmunoterapéuticas. Puede alterar la biodisponibilidad de los fármacos [144], y el daño del ADN inducido por regímenes basados ​​en platino se atenúa gravemente en ausencia de microbiota comensal [145]. Administración oral de Bifidobacteria en ratones controló el crecimiento del melanoma a la par con el bloqueo del punto de control utilizando anticuerpo específico del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) y la coadministración dio como resultado la casi erradicación del crecimiento tumoral [146]. Además, la eficacia del bloqueo de CTLA-4, un importante regulador negativo de la activación de las células T, depende de Bacteroides las especies y los tumores en ratones tratados con antibióticos o axénicos no responden al bloqueo de CTLA-4 [147]. El microbioma también tiene un papel en la inmunvigilancia, como se ve con la hipótesis de la higiene que vincula un aumento en la incidencia de algunos cánceres con una disminución en la exposición a ciertos microbios [148,149].

En conclusión, el microbioma ejerce efectos tanto benéficos como nefastos sobre el cuerpo humano. Argumentamos que tiene un papel en cada uno de los triunviratos de la inmunoedición [150], a saber, la eliminación, el equilibrio y el escape durante la tumorigénesis y, como tal, es un sello de habilitación fundamental del cáncer. Se ha demostrado que la alteración de la microbiota intestinal mediada por antibióticos altera el microambiente del tumor cerebral, afectando así la progresión del glioma [151], lo que nos lleva a nuestro último sello de habilitación del cáncer: la señalización nerviosa / neuronal.

6. Nuevo sello distintivo 4: señalización neuronal alterada

Vesalio, en su libro De corporis humani fabrica libri septem, describió la naturaleza en tándem de los vasos sanguíneos y los nervios [4,198] (figura 10), siendo la inervación y el suministro de sangre indispensables para el crecimiento y la supervivencia. Dado que la angiogénesis tiene un papel establecido, es tentador profundizar en el papel de los nervios en el cáncer, un tema que a menudo se pasa por alto. Quizás la razón podría ser la dificultad que implica la observación de los nervios durante la histología de rutina de las muestras de tumores, pero los nervios son uno de los aspectos más importantes de la progresión del tumor.La metástasis que afecta al sistema nervioso central / sistema nervioso periférico da como resultado un aumento múltiple de la morbilidad / mortalidad.

Figura 10. Vasos sanguíneos y nervios en tándem.

En 1840, los cirujanos intentaron seccionar el nervio trigémino, que corre a lo largo de la cara, y los vasos sanguíneos que lo acompañan, para curar el tumor de los labios. Proporcionó control sintomático, pero no logró curar a los pacientes y finalmente obligó a la resección completa del tumor [152]. Sin embargo, con los avances recientes en la comprensión de la función del sistema nervioso, se puede dilucidar mejor su papel en la iniciación y progresión del tumor para obtener beneficios terapéuticos. La densidad de las fibras nerviosas en el tejido tumoral se correlaciona con la agresividad de la enfermedad entre varios cánceres, incluidos los cánceres de mama [153], pulmón [154], colorrectal [155] y de próstata [156]. Con base en estas observaciones, se podría abogar por la sección neuronal para controlar la progresión del tumor. Sin embargo, en un modelo de ratón PDAC, la vagotomía subdiafragmática, dirigida al nervio vago, un nervio mixto con componentes tanto sensoriales como parasimpáticos, produjo un aumento del crecimiento tumoral y una reducción de la supervivencia [157]. Por el contrario, la sección transversal del mismo nervio en modelos de cáncer gástrico dio como resultado la supresión de la tumorigénesis [158]. En lugar del enfoque radical de la sección transversal, un enfoque alternativo es utilizar la denervación química, como se realiza en el direccionamiento específico de los nervios sensoriales en el carcinoma ductal, y el uso de capsaicina inhibe la progresión del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) [159]. Otro enfoque es mediante la inyección de toxina botulínica A (Botox), una neurotoxina, en la pared gástrica. Esto inhibió la progresión a un adenocarcinoma manifiesto entre los modelos preneoplásicos e inhibió la progresión de la enfermedad en los modelos de cáncer gástrico avanzado [158].

6.1. betabloqueantes para inhibir la progresión tumoral

Los nervios simpáticos están implicados en el patrón de los vasos sanguíneos durante el desarrollo temprano [160]. Los nervios simpáticos liberan noradrenalina, cuyos niveles circulantes aumentan durante el estrés crónico [161]. Los receptores β-adrenérgicos median la mayoría de los efectos de la noradrenalina. El estrés crónico se ha atribuido durante mucho tiempo a un factor de riesgo de cáncer [162]. La reproducción del efecto del estrés crónico en modelos de ratón transgénico de cáncer de mama mediante la administración a largo plazo de isoprenalina, un agonista β-adrenérgico no selectivo, dio como resultado un aumento de la metástasis en los ganglios linfáticos, mientras que la inhibición de la señalización adrenérgica con propranolol, un fármaco no selectivo. β-bloqueador, resultó en la inhibición de la metástasis al ganglio linfático [163]. Reiterando el papel de los receptores β-adrenérgicos, también se observó un efecto similar en modelos de cáncer de páncreas de estrés crónico, con una reducción del volumen tumoral tras la administración de propranolol [164].

Los efectos protumogénicos que ejercen los nervios simpáticos en respuesta al estrés están mediados por receptores β-adrenérgicos. Esto se demostró elegantemente en un trabajo que muestra que una activación mediada por señales derivadas de nervios adrenérgicos de un interruptor angiogénico en un modelo de ratón transgénico de cáncer de próstata [165].

Los nervios simpáticos en los tumores de próstata liberan noradrenalina que, a través del receptor β2-adrenérgico en las células endoteliales, desencadena un cambio angiogénico al inducir un cambio en el metabolismo de las células endoteliales desde la fosforilación oxidativa hacia la glucólisis aeróbica, impulsando la angiogénesis y estimulando la progresión tumoral. El bloqueo de la señalización del receptor adrenérgico β revierte el metabolismo de las células endoteliales desde la glucólisis aeróbica hacia la fosforilación oxidativa a través de la actividad del factor de ensamblaje de la citocromo C oxidasa 6 (Coa6), inhibiendo así la angiogénesis y reduciendo la progresión tumoral [165].

6.2. Invasión perineural en adenocarcinoma ductal pancreático

La invasión perineural está relacionada con un peor pronóstico en el PDAC [166], y las células PDAC reclutan nervios a través del factor de crecimiento nervioso (NGF) [167]. En los modelos PDAC murinos, la señalización del nervio simpático crónico dependiente del estrés desencadena el crecimiento tumoral a través de un bucle de retroalimentación, en el que la señalización adrenérgica estimula el NGF, que promueve una mayor inervación de las células tumorales a través de la axogénesis, lo que da como resultado un aumento de la acumulación de noradrenalina en el microambiente tumoral, induciendo β2-adrenérgicos progresión de PDAC dependiente del receptor [168] (figura 11).

Figura 11. Señalización del nervio simpático crónico dependiente del estrés que desencadena el crecimiento del tumor a través de un bucle de retroalimentación.

El bloqueo del receptor β2-adrenérgico, o del receptor de la tropomiosina quinasa A del receptor de NGF (TRKA), interrumpe este circuito de alimentación e inhibe la progresión tumoral [167,168]. Los estudios clínicos han informado de una mejor supervivencia entre los pacientes con PDAC con el uso de bloqueadores beta [169]. Esto proporciona una ventana de oportunidad para tratar a pacientes con neoplasias intraepiteliales pancreáticas (PanIN) con un régimen de bloqueadores β no selectivos para prevenir potencialmente la progresión a PDAC manifiesto, aunque el desafío de la detección temprana permanece. Esto podría facilitarse mediante un ensayo de diagnóstico basado en la composición taxonómica de las muestras de heces, como se discutió anteriormente.

Si bien la señalización β-adrenérgica es protumourigénica en los cánceres sólidos antes mencionados, existe la advertencia de un efecto opuesto que se suma a la complejidad de apuntar al sello distintivo de la señalización nerviosa / neuronal. La señalización del nervio simpático mediada por la noradrenalina se ha relacionado con el mantenimiento del estado de equilibrio de las células madre hematopoyéticas (CMH) en el nicho de la médula ósea de forma circadiana [170]. El desgaste de la señalización β-adrenérgica conduce a una mayor propensión a las neoplasias mieloproliferativas [171,172], por lo que la implementación de β-bloqueadores dirigidos a la señalización simpática en la malignidad depende del contexto.

6.3. Poner el carro delante del caballo: ¿si los nervios migran hacia los tumores o las células tumorales migran hacia los nervios?

Las células de Schwann, las células gliales responsables de la mielinización de los nervios periféricos, son clave para la homeostasis neural y participan en la degeneración, reparación y regeneración neural de Waller [173]. En un ex vivo En el modelo utilizando el nervio ciático de rata, las células de Schwann mostraron una alta afinidad hacia las células tumorales pancreáticas y de colon, pero no las células normales, migrando hacia las células tumorales, lo que delineó una vía para la neurogénesis impulsada por el tumor [174]. El factor de crecimiento nervioso (NGF) y sus receptores TRKA y p75NTR son reguladores críticos de la inervación de la glándula y el crecimiento de neuritas. También están implicados en el seguimiento neural [175], la capacidad de las células tumorales para migrar a lo largo de los axones.

Pro-NGF, el precursor de NGF, sirve como reservorio de NGF [176]. Los estudios inmunohistoquímicos en el cáncer de próstata sugirieron que la producción de pro-NGF por las células tumorales podría impulsar la axonogénesis [177]. Por tanto, existe un elemento de interacción recíproca entre los nervios y las células tumorales que impulsa la tumorigénesis. Las células de Schwann migran hacia las células tumorales, mientras que las células tumorales de próstata, a su vez, reclutan nervios a través de pro-NGF.

6.4. Interacción sináptica entre neuronas y células tumorales cerebrales

Las pistas sobre la interacción entre las células tumorales y las neuronas provienen del estudio de las sinapsis entre las neuronas y las células precursoras de oligodendrocitos, lo que demuestra una sinapsis entre neuronas y no neuronas [178], así como el hallazgo de que la secreción de glutamato confiere una ventaja de crecimiento a las células de glioma [ 179]. Estos estudios preliminares se vieron reforzados por la identificación de sinapsis funcionales entre neuronas y células de glioma, y ​​el análisis transcriptómico confirmó aún más que las células de glioma expresan GluA2, una subunidad del receptor ionotrópico de glutamato, α-amino-3-hidroxi-5-metil-4. -receptor de ácido isoxazol propiónico (AMPAR). El tratamiento con un antagonista de AMPAR inhibió la progresión del glioma, lo que sugiere que las células de glioma pueden cooptar la señalización glutamatérgica para facilitar la invasión y la progresión del tumor [180,181] (figura 12). Con base en estos dos estudios, se puede especular si los fármacos antiepilépticos que actúan presinápticamente, como el levetiracetam [182], podrían inhibir la progresión del glioma. Un enfoque alternativo podría ser un antagonista de AMPAR no competitivo como el perampanel, que tiene una buena penetración en el cerebro, para su uso en el tratamiento del glioma [183]. La clave a tener en cuenta es que los AMPAR mencionados en ambos estudios [180,181] son ​​permeables al calcio, lo que significa que el objetivo del fármaco candidato debe ser AMPAR permeable al calcio.

Figura 12. Interacción sináptica entre neurona presináptica y glioma a través del receptor AMPA.

La metástasis en el cerebro presenta un escenario de jaque mate para los médicos, pero un descubrimiento revolucionario, que descifra la interacción entre las neuronas y las células metastásicas [184], ahora puede allanar el camino para nuevos enfoques terapéuticos.

6.5. Sinapsis parasitaria tripartita

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) conlleva un mal pronóstico, ya que carece de la expresión de receptores hormonales dirigibles y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, junto con una propensión a hacer metástasis en el cerebro [185]. norteEl receptor de metil-d-aspartato (NMDAR), un tipo de receptor de glutamato, desempeña un papel clave en la plasticidad sináptica del sistema nervioso central, pero también se ha implicado en la progresión de los tumores de ovario y páncreas [186]. Los datos transcriptómicos identificaron una mayor expresión de NMDAR entre los subtipos basales de cánceres de mama como (TNBC), en particular la subunidad NMDAR GluN2B, que contiene sitios de fosforilación críticos para la señalización NMDAR. Se excluyó una fuente autocrina de señalización NMDAR mediada por glutamato en el microambiente de mama a metástasis cerebral (B2BM), y se encontró que las células B2BM expresan neuroligina-2 [184], cuya expresión por células no neuronales induce presináptica diferenciación y disparador de novo formación de pseudo-sinapsis [187,188].

El análisis microscópico de modelos B2BM de ratón reveló un fenómeno de sinapsis pseudo-tripartita. Proyecciones en forma de dedos emanaron de las células B2BM hacia sinapsis excitadoras, formando una sinapsis tripartita falsa [184]. En neurofisiología normal, el glutamato liberado por las neuronas presinápticas es endocitosado por neuronas postsinápticas que expresan el receptor de glutamato NMDAR, así como por astrocitos que se encuentran adyacentes a la hendidura sináptica [189]. Este fenómeno tripartito es imitado por las células B2BM, que toman la posición del astrocito junto a la hendidura sináptica y usan el glutamato de la neurona presináptica para promover más metástasis y colonización en el cerebro (figura 13).

Figura 13. Sinapsis tripartita parasitaria: colonización B2BM del cerebro utilizando glutamato de la sinapsis tripartita falsa, adaptada en base a [184].

La modulación de la expresión de GluN2B demostró que la señalización NMDAR no era necesaria para la siembra inicial de células tumorales de mama en el cerebro, sino que era fundamental para la proliferación de células B2BM [184]. Por lo tanto, las células B2BM sintonizan eficazmente el nicho neuronal a su favor sin interrumpir la infraestructura sináptica existente. Las uniones entre células tumorales y astrocitos también pueden cooptarse para promover la metástasis cerebral a través de la señalización mediada por GMP-AMP cíclico 2′3′ (cGAMP). Esto puede verse potencialmente alterado por el modulador de la unión gap meclofenamato, que tiene biodisponibilidad oral y puede atravesar la barrera hematoencefálica [190]. De manera similar, basándose en la inferencia de que las células B2BM cooptan la señalización NMDAR para la progresión metastásica en el cerebro [184], se podría aprovechar la sinapsis tripartita parasitaria con fines terapéuticos y de diagnóstico. Un enfoque podría ser reutilizar la memantina, un antagonista de NMDAR utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer, para reducir la progresión de B2BM en pacientes con TNBC. Además, la glutamina marcada radiactivamente se puede utilizar potencialmente para obtener imágenes de metástasis cerebral de cáncer de mama triple negativo [191].

6.6. Nervios y microambiente tumoral

Los nervios también pueden desempeñar un papel en la evasión inmunitaria durante la tumorigénesis al orquestar un microambiente tumoral inmunosupresor. La señalización del receptor β2-adrenérgico por parte de los nervios adrenérgicos puede inhibir la salida de linfocitos, reduciendo eficazmente el reclutamiento de células T cebadas con antígeno [192]. La manipulación de los nervios autónomos mediante una nueva técnica de neuroingeniería basada en vectores virales reveló una progresión acelerada del cáncer de mama con estimulación del nervio simpático en los tumores, mientras que la denervación simpática local redujo el crecimiento del tumor y redujo la expresión de moléculas de puntos de control inmunitarios, como la muerte programada-1 ( PD-1) y PD-L1, así como FOXP3, que media la inmunosupresión [193]. Tal estrategia de intervención localizada dirigida a la entrada neuronal, utilizando técnicas de neuroingeniería genética, puede ser prometedora para estimular el sistema inmunológico mientras contrarresta los efectos secundarios deletéreos del uso sistémico de inhibidores de puntos de control.

Los nervios y la señalización neuronal son una parte indispensable de la tumorigénesis, desempeñando un papel activo en la modulación del microambiente tumoral. Están involucrados en el reclutamiento de vasos sanguíneos hacia el tumor, controlan la constricción / relajación de los vasos sanguíneos, alteran la expresión de moléculas de puntos de control inmunes y proporcionan señales para la proliferación de células tumorales, sin embargo, el sistema nervioso se ha ignorado en gran medida en la terapéutica del cáncer. Los nervios y la señalización neuronal son un sello habilitante del cáncer que proporciona a los tumores un medio para interactuar con su microambiente para facilitar la progresión metastásica. Los regímenes de tratamiento futuros deben trabajar en torno al circuito neural para ofrecer un mejor control sobre la progresión del tumor.

7. Conclusión

La comprensión del cáncer desde una maldición hasta la de un grupo heterogéneo de enfermedades que carecen de la capacidad fundamental para responder a las señales principales que regulan la proliferación, diferenciación y muerte celular es un salto fenomenal de comprensión. Desde múltiples resecciones sin anestesia en la antigüedad, hasta terapias dirigidas contra el cáncer, es sin duda un logro notable. The Hallmarks of Cancer [194] marcó la era del Milenio para los investigadores del cáncer, sentando las bases para perfeccionar nuestra comprensión del cáncer como enfermedad. Presentamos cuatro sellos novedosos, cuyos rasgos son el lenguaje que utilizan las células cancerosas para interactuar con el microambiente para facilitar la proliferación y la supervivencia. Consideramos dos sellos principales adicionales: desdiferenciación / transdiferenciación y desregulación epigenética, junto con dos sellos distintivos: microbioma alterado y señalización neuronal alterada.

Los estudios seminales, hemos discutido, volcaron el panorama unidireccional de la diferenciación [9,10], sin embargo, el sello distintivo de la desdiferenciación ha sido ignorado durante mucho tiempo en el campo de la terapéutica del cáncer. La plasticidad del linaje conferida por el sello propuesto de la desdiferenciación, secuestrada por las células tumorales, también puede usarse para apuntar a las células tumorales en su estado más vulnerable para transdiferenciarlas potencialmente a linajes que carecen de potencial metastásico.

Dos de los sellos propuestos para conferir un punto de vista para la manipulación terapéutica por su carácter reversible: la desregulación epigenética y el microbioma. La desregulación epigenética brinda numerosas oportunidades para intervenir en la progresión y el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, los factores dietéticos pueden influir en los niveles séricos de metionina, que a su vez pueden afectar la metilación de histonas [195]. La disbiosis del microbioma se puede manipular mejorando nuestra capacidad para identificar anticancerígeno (amigo) y procarcinogénico (enemigo) entre el microbioma. La composición del microbioma debe integrarse y utilizarse como una herramienta para mejorar el resultado de la terapéutica.

Finalmente, el sello distintivo de la señalización neuronal alterada consiste en múltiples pistas para detener la metástasis. Los dos factores que las células cancerosas utilizan para diseñar su microambiente en su beneficio son el microbioma y los nervios. Las células tumorales utilizan los nervios para establecer vasos sanguíneos y obtener señales de proliferación. El cáncer se puede asociar con un dolor insoportable, una clave es que las células cancerosas reclutan numerosos nervios, un rasgo que puede interceptarse para controlar el dolor. Dos modalidades para manejar el sello distintivo de la señalización neuronal alterada son incluir la resección de nervios en los protocolos quirúrgicos para el manejo del tumor (significativamente más desafiante que resecar los ganglios linfáticos), o apuntar al factor de crecimiento nervioso / intervención localizada de la señalización neuronal dentro del microambiente tumoral . Los estudios futuros pueden estudiar las posibilidades de dirigirse a la artemina, que tiene un papel establecido en la migración de precursores simpáticos [196,197].

Teniendo en cuenta al cáncer como el director de una sinfonía maligna y los sellos distintivos como los músicos, necesitamos afinar nuestra audición para apreciar cada matiz clave de la pieza. Al identificar nuevos intérpretes, podemos adaptar nuestras intervenciones, reeducar a la orquesta y restablecer el ritmo de vida.


6. Nuevo sello distintivo 4: señalización neuronal alterada

Vesalio, en su libro De corporis humani fabrica libri septem, describió la naturaleza en tándem de los vasos sanguíneos y los nervios [4,198] (figura & # x000a010), siendo la inervación y el suministro de sangre indispensables para el crecimiento y la supervivencia. Dado que la angiogénesis tiene un papel establecido, es tentador profundizar en el papel de los nervios en el cáncer, un tema que a menudo se pasa por alto. Quizás la razón podría ser la dificultad que implica la observación de los nervios durante la histología de rutina de las muestras de tumores, pero los nervios son uno de los aspectos más importantes de la progresión del tumor. La metástasis que afecta al sistema nervioso central / sistema nervioso periférico da como resultado un aumento múltiple de la morbilidad / mortalidad.

Vasos sanguíneos y nervios en tándem.

En 1840, los cirujanos intentaron seccionar el nervio trigémino, que corre a lo largo de la cara, y los vasos sanguíneos que lo acompañan, para curar el tumor de los labios. Proporcionó control sintomático, pero no logró curar a los pacientes y finalmente obligó a la resección completa del tumor [152]. Sin embargo, con los avances recientes en la comprensión de la función del sistema nervioso, se puede dilucidar mejor su papel en la iniciación y progresión del tumor para obtener beneficios terapéuticos. La densidad de las fibras nerviosas en el tejido tumoral se correlaciona con la agresividad de la enfermedad entre varios cánceres, incluidos los cánceres de mama [153], pulmón [154], colorrectal [155] y de próstata [156]. Con base en estas observaciones, se podría abogar por la sección neuronal para controlar la progresión del tumor. Sin embargo, en un modelo de ratón PDAC, la vagotomía subdiafragmática, dirigida al nervio vago y al nervio mixto con componentes tanto sensoriales como parasimpáticos, dio como resultado un mayor crecimiento tumoral y una reducción de la supervivencia [157]. Por el contrario, la sección transversal del mismo nervio en modelos de cáncer gástrico dio como resultado la supresión de la tumorigénesis [158]. En lugar del enfoque radical de la transección, un enfoque alternativo es utilizar la denervación química, como se realiza en el direccionamiento específico de los nervios sensoriales en el carcinoma ductal, y el uso de capsaicina inhibió la progresión del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) [159]. Otro enfoque es mediante la inyección de toxina botulínica A (Botox), una neurotoxina, en la pared gástrica.Esto inhibió la progresión a un adenocarcinoma manifiesto entre los modelos preneoplásicos e inhibió la progresión de la enfermedad en los modelos de cáncer gástrico avanzado [158].

6.1. & # x003b2-bloqueantes para inhibir la progresión tumoral

Los nervios simpáticos están implicados en el patrón de los vasos sanguíneos durante el desarrollo temprano [160]. Los nervios simpáticos liberan noradrenalina, cuyos niveles circulantes aumentan durante el estrés crónico [161]. Los receptores adrenérgicos & # x003b2 median la mayoría de los efectos de la noradrenalina. El estrés crónico se ha atribuido durante mucho tiempo a un factor de riesgo de cáncer [162]. La reproducción del efecto del estrés crónico en modelos de ratón transgénico de cáncer de mama mediante la administración a largo plazo de isoprenalina, un agonista adrenérgico no selectivo de & # x003b2, resultó en un aumento de la metástasis en los ganglios linfáticos, mientras que la inhibición de la señalización adrenérgica con propranolol, un fármaco no selectivo. -bloqueante selectivo & # x003b2, resultó en la inhibición de la metástasis al ganglio linfático [163]. Reiterando el papel de los receptores adrenérgicos & # x003b2, también se observó un efecto similar en modelos de cáncer de páncreas de estrés crónico, con una reducción del volumen tumoral tras la administración de propranolol [164].

Los efectos protumogenéticos que ejercen los nervios simpáticos en respuesta al estrés están mediados por los receptores adrenérgicos & # x003b2. Esto se demostró elegantemente en un trabajo que muestra que una activación mediada por señales derivadas de nervios adrenérgicos de un interruptor angiogénico en un modelo de ratón transgénico de cáncer de próstata [165].

Los nervios simpáticos en los tumores de próstata liberan noradrenalina que, a través del receptor adrenérgico & # x003b22 en las células endoteliales, desencadena un cambio angiogénico al inducir un cambio en el metabolismo de las células endoteliales desde la fosforilación oxidativa hacia la glucólisis aeróbica, impulsando la angiogénesis y estimulando la progresión tumoral. El bloqueo de la señalización del receptor adrenérgico & # x003b2 revierte el metabolismo de las células endoteliales desde la glucólisis aeróbica hacia la fosforilación oxidativa a través de la actividad del factor de ensamblaje 6 de la citocromo C oxidasa (Coa6), inhibiendo así la angiogénesis y reduciendo la progresión tumoral [165].

6.2. Invasión perineural en adenocarcinoma ductal pancreático

La invasión perineural está relacionada con un peor pronóstico en el PDAC [166], y las células PDAC reclutan nervios a través del factor de crecimiento nervioso (NGF) [167]. En los modelos PDAC murinos, la señalización del nervio simpático crónico dependiente del estrés desencadena el crecimiento tumoral a través de un bucle de retroalimentación, en el que la señalización adrenérgica estimula el NGF, que promueve una mayor inervación de las células tumorales a través de la axogénesis, lo que da como resultado una mayor acumulación de noradrenalina en el microambiente tumoral, induciendo & # x003b22 progresión de PDAC dependiente del receptor adrenérgico [168] (figura & # x000a011).

Señalización del nervio simpático crónico dependiente del estrés que desencadena el crecimiento tumoral a través de un bucle de retroalimentación.

El bloqueo del receptor adrenérgico & # x003b22, o del receptor de la tropomiosina quinasa A del receptor de NGF (TRKA), interrumpe este circuito de retroalimentación e inhibe la progresión tumoral [167,168]. Los estudios clínicos han informado de una mejor supervivencia entre los pacientes con PDAC con el uso del bloqueador & # x003b2 [169]. Esto proporciona una ventana de oportunidad para tratar a pacientes con neoplasias intraepiteliales pancreáticas (PanIN) con un régimen de bloqueadores no selectivos & # x003b2 para prevenir potencialmente la progresión a PDAC manifiesto, aunque el desafío de la detección temprana permanece. Esto podría facilitarse mediante un ensayo de diagnóstico basado en la composición taxonómica de las muestras de heces, como se discutió anteriormente.

Si bien la señalización adrenérgica & # x003b2 es protumogénica en los cánceres sólidos antes mencionados, existe la advertencia de un efecto opuesto que se suma a la complejidad de apuntar al sello distintivo de la señalización nerviosa / neuronal. La señalización del nervio simpático mediada por la noradrenalina se ha relacionado con el mantenimiento del estado de equilibrio de las células madre hematopoyéticas (CMH) en el nicho de la médula ósea de forma circadiana [170]. El desgaste de la señalización adrenérgica de & # x003b2 conduce a una mayor propensión a las neoplasias mieloproliferativas [171,172], por lo que la implementación de la señalización simpática dirigida al bloqueador de & # x003b2 en la malignidad depende del contexto.

6.3. Poner el carro delante del caballo: ¿si los nervios migran hacia los tumores o las células tumorales migran hacia los nervios?

Las células de Schwann, las células gliales responsables de la mielinización de los nervios periféricos, son clave para la homeostasis neural y participan en la degeneración, reparación y regeneración neural de Waller [173]. En un ex vivo En el modelo utilizando el nervio ciático de rata, las células de Schwann mostraron una alta afinidad hacia las células tumorales pancreáticas y de colon, pero no las células normales, migrando hacia las células tumorales, lo que delineó una vía para la neurogénesis impulsada por el tumor [174]. El factor de crecimiento nervioso (NGF) y sus receptores TRKA y p75NTR son reguladores críticos de la inervación de la glándula y el crecimiento de neuritas. También están implicados en el seguimiento neural [175], la capacidad de las células tumorales para migrar a lo largo de los axones.

Pro-NGF, el precursor de NGF, sirve como reservorio de NGF [176]. Los estudios inmunohistoquímicos en el cáncer de próstata sugirieron que la producción de pro-NGF por las células tumorales podría impulsar la axonogénesis [177]. Por tanto, existe un elemento de interacción recíproca entre los nervios y las células tumorales que impulsa la tumorigénesis. Las células de Schwann migran hacia las células tumorales, mientras que las células tumorales de próstata, a su vez, reclutan nervios a través de pro-NGF.

6.4. Interacción sináptica entre neuronas y células tumorales cerebrales

Las pistas sobre la interacción entre las células tumorales y las neuronas provienen del estudio de las sinapsis entre las neuronas y las células precursoras de oligodendrocitos, lo que demuestra una sinapsis entre neuronas y no neuronas [178], así como el hallazgo de que la secreción de glutamato confiere una ventaja de crecimiento a las células de glioma [ 179]. Estos estudios preliminares se vieron reforzados por la identificación de sinapsis funcionales entre neuronas y células de glioma, y ​​el análisis transcriptómico confirmó aún más que las células de glioma expresan GluA2, una subunidad del receptor ionotrópico de glutamato, & # x003b1-amino-3-hidroxi-5-metil Receptor del ácido -4-isoxazol propiónico (AMPAR). El tratamiento con un antagonista de AMPAR inhibió la progresión del glioma, lo que sugiere que las células de glioma pueden cooptar la señalización glutamatérgica para facilitar la invasión y la progresión del tumor [180,181] (figura & # x000a012). Con base en estos dos estudios, se puede especular si los fármacos antiepilépticos que actúan presinápticamente, como el levetiracetam [182], podrían inhibir la progresión del glioma. Un enfoque alternativo podría ser un antagonista de AMPAR no competitivo como el perampanel, que tiene una buena penetración en el cerebro, para su uso en el tratamiento del glioma [183]. La clave a tener en cuenta es que los AMPAR mencionados en ambos estudios [180,181] son ​​permeables al calcio, lo que significa que el objetivo del fármaco candidato debe ser AMPAR permeable al calcio.


Marcas emergentes del cáncer y el cáncer # 8211 13

En nuestra última publicación, detallamos los 6 sellos distintivos del cáncer descritos originalmente en 2001. En la actualización de 2011, los investigadores agregaron dos & # 8216 características habilitadoras & # 8217 y dos & # 8217 sellos emergentes & # 8217. Las dos características habilitadoras no son sellos distintivos, pero permiten que los sellos sucedan. El primero fue & # 8216 inestabilidad y mutación del genoma & # 8217, que es algo obvio. Dado que los cánceres tienen cientos de mutaciones, es evidente que el genoma debe poder mutar y, por lo tanto, el genoma tiene cierta inestabilidad inherente. Esto aporta muy poco a la comprensión del cáncer. El segundo es & # 8216Tumor que promueve la inflamación & # 8217. Desde hace mucho tiempo se reconoce que todos los cánceres contienen células inflamatorias. Dado que la inflamación es una respuesta a una lesión, este es el resultado esperado de que el cuerpo intente deshacerse del cáncer. Las células asesinas naturales se han descrito desde hace mucho tiempo, que son células inmunitarias que patrullan alrededor de la sangre tratando de eliminar las células cancerosas. Sin embargo, una investigación más reciente señaló el hecho de que esta inflamación en muchos casos, paradójicamente, estaba haciendo lo contrario: ayudando al tumor. Si bien son interesantes, estas dos características habilitadoras arrojan poca luz sobre cómo se origina y se propaga el cáncer.

Además de estas dos características habilitadoras, se agregaron dos distintivos emergentes. El primer & # 8216Evading Immune Destruction & # 8217 refleja la teoría de la vigilancia inmunológica. Nuestro sistema inmunológico siempre está patrullando la sangre y matando los cánceres micro metastásicos antes de que se establezcan. Los pacientes con inmunodeficiencia, como el VIH o que reciben medicamentos inmunosupresores, como los receptores de trasplantes, tienen muchas más probabilidades de desarrollar cáncer. Nuevamente, interesante, pero la descripción de estos sellos arroja poca luz sobre los orígenes del cáncer. Todas las células cancerosas muestran las tres características básicas de las que hablamos anteriormente:

  1. Crecen (evitar la destrucción inmunológica cae aquí)
  2. Son inmortales
  3. Se mueven (hacen metástasis)

El otro nuevo sello es & # 8216 Reprogramación del metabolismo energético & # 8217. Esto es fascinante. En condiciones normales, la célula genera energía a través de la glucólisis aeróbica (es decir, & # 8216 con oxígeno & # 8217). Si hay oxígeno, la mitocondria de la célula genera energía en forma de ATP. Las mitocondrias son orgánulos, que son como pequeños órganos de la célula que proporcionan generación de energía y # 8211 las centrales eléctricas de las células. Usando glucosa, las mitocondrias usan oxígeno para generar 36 ATP a través de un proceso llamado & # 8216 fosforilación oxidativa & # 8217 u OxPhos. Si no hay oxígeno, esto no funciona. Por ejemplo, si estás corriendo a toda velocidad, necesitas mucha energía en un corto espacio de tiempo. No hay suficiente oxígeno para someterse a los OxPhos mitocondriales habituales. Entonces, en cambio, la celda usa unglucólisis aeróbica (sin oxígeno), que genera ácido láctico, responsable de la conocida quemadura muscular con un esfuerzo físico intenso. Esto crea energía en ausencia de oxígeno, pero solo genera 2 ATP por molécula de glucosa en lugar de 36. Una compensación razonable en las circunstancias apropiadas.

Por cada molécula de glucosa, puede generar 18 veces más energía utilizando oxígeno y mitocondrias. Las células cancerosas, casi universalmente, utilizan el menos vía anaeróbica eficiente. Para compensar la menor eficiencia de la generación de energía, las células cancerosas tienen requisitos mucho más altos de glucosa y aumentan los transportadores de glucosa GLUT1. Esta es la base de la tomografía por emisión de positrones (PET) para el cáncer. En esta prueba, se inyecta glucosa marcada en el cuerpo. Dado que el cáncer absorbe glucosa mucho más rápidamente que las células normales, puede realizar un seguimiento de la actividad y la ubicación de los cánceres. Este cambio ocurre en todos los cánceres y se conoce como efecto Warburg. A primera vista, esto representa una paradoja interesante. El cáncer, que está creciendo rápidamente, debería requerir más energía, entonces, ¿por qué el cáncer elegiría deliberadamente la vía MENOS efectiva de generación de energía? Extraño y extraño. Consideraremos esto con mucho más detalle en el futuro, porque se trata de una anomalía que debe explicarse. Sin embargo, esto es absolutamente fascinante, porque trata de explicar las paradojas que hacen avanzar la ciencia.

La investigación moderna sobre el cáncer ha descartado esta paradoja inusual al pretender que es una observación menor de menor importancia. Sin embargo, ¿es tan poco importante que prácticamente todas las células cancerosas de cada tipo lo hagan? Aunque todo el tiempo se desarrollan nuevas células cancerosas, todas comparten esta característica inusual. La actualización de 2011 corrige este descuido al agregarlo al lugar que le corresponde como Sello distintivo del cáncer.

Teniendo en cuenta estos 8 sellos distintivos y características habilitadoras, es posible observar los medicamentos / tratamientos que se están desarrollando ahora para atacar el cáncer en todos estos frentes. Suena y se ve bastante impresionante, y no esperaría menos de los muchos miles de millones de dólares invertidos en la investigación del cáncer durante las últimas décadas. Lo mínimo que podrían hacer es generar algunas imágenes bonitas si no van a producir ningún avance clínico real. Como mañana, el próximo avance siempre está a la vuelta de la esquina, pero nunca llega. ¿Por qué? El problema es obvio una vez señalado. Estamos atacando las fortalezas del cáncer, no sus debilidades.

Hemos catalogado una serie de características que comparten la mayoría de los cánceres. Esto es lo que hace el cáncer mejor que cualquier célula normal. Y eso es lo que vamos a atacar. ¿Pero no es esto una receta para un desastre? Considera esto. Puedo vencer fácilmente a Michael Jordan en su mejor momento. Puedo vencer fácilmente a Tiger Woods en su mejor momento. Puedo vencer fácilmente a Wayne Gretzky en su mejor momento. Vaya, podrías pensar, este tipo, el Dr. Fung, está bastante engañado. Para nada. ¿Cómo hago esto? No los desafío al baloncesto, al golf o al hockey. En cambio, los desafío a un concurso sobre fisiología médica y luego procedo a quitarles los pantalones a los tres. Sería un idiota si desafiara a Michael Jordan en el baloncesto.

Así que pensemos en el cáncer. Crece y crece. Eso es lo que hace mejor que cualquier cosa que hayamos conocido. Entonces, tratamos de encontrar una forma de matarlo. Usamos medicamentos para cirugía, radiación y quimioterapia (venenos). Pero el cáncer es un sobreviviente. Es Wolverine de los X-men. Podrías querer para matarlo, pero es más probable que te mate a ti. Incluso cuando usamos quimioterapia, por ejemplo, puede matar el 99% del cáncer. Pero el 1% sobrevive y se vuelve resistente a esa droga en particular. Al final, es marginalmente eficaz. ¿Por qué desafiaríamos al cáncer en su fuerza? Eso es desafiar a Michael Jordan al baloncesto. Eres un idiota si crees que vas a ganar.

Entonces, lo siguiente que sabemos es que el cáncer muta mucho. Así que intentamos idear formas de intentar detener las mutaciones. ¿Eh? ¿No es eso desafiar al cáncer en lo que hace mejor? Absolutamente es desafiar a Tiger Woods a un juego de golf. También sabemos que el cáncer puede producir nuevos vasos sanguíneos. Así que intentamos bloquearlo en su propio juego. ¿En serio? Eso es desafiar a Wayne Gretzky a un partido de hockey. No es divertido. De hecho, todos los tratamientos que se muestran arriba sufren este mismo error fatal.

Entonces, ¿no hay esperanza? Difícilmente. Solo necesitamos ser más inteligentes y comprender el cáncer a un nivel más profundo. Todo el razonamiento del tratamiento del cáncer no es mucho más sofisticado que el pensamiento del hombre de las cavernas. Grok ve crecer el cáncer. Grok mata el cáncer.

Bueno, echemos un vistazo a los sellos distintivos de nuevo:

  1. Ellos crecen.
  2. Son inmortales.
  3. Se mueven.
  4. Usan deliberadamente un método menos eficiente de extracción de energía.

¿Eh? Uno de estos no encaja con todo lo demás. El cáncer está creciendo todo el tiempo. Esto requerirá mucha energía y se esperaría que el cáncer usara su mitocondria para generar mucha energía por molécula de glucosa. Pero no es así. Casi todos los cánceres optan por utilizar la vía energética menos eficaz a pesar de que hay mucho oxígeno alrededor. Eso es extraño. En lugar de usar oxígeno de manera eficiente, las células cancerosas optaron por quemar glucosa mediante fermentación. Suponga que está construyendo un automóvil rápido. Lo haces elegante, cerca del suelo y pones un spoiler en la parte posterior. Luego, saca el motor de 600 caballos de fuerza y ​​coloca un motor de cortacésped de 9 caballos de fuerza. ¿Eh? Es extraño. ¿Por qué el cáncer haría lo mismo? Y no fue casualidad. Prácticamente todos los cánceres hacen esto. Cualquiera sea la razón, es críticoal cáncer & # 8217s origen.

Este no es un descubrimiento nuevo. Otto Warburg, ganador del Premio Nobel de Fisiología en 1931, había estudiado extensamente el metabolismo energético de las células normales y el cáncer. El escribio “El cáncer, sobre todas las demás enfermedades, tiene innumerables causas secundarias. Pero, incluso en el caso del cáncer, solo hay una causa principal. Resumido en pocas palabras, la principal causa del cáncer es el reemplazo de la respiración de oxígeno en las células normales del cuerpo por una fermentación de azúcar ”.

El efecto Warburg. Ahora estamos empezando a llegar a alguna parte. Para derrotar verdaderamente a tu enemigo, debes conocerlo.


Los diez sellos distintivos del cáncer

En 2002, Robert Weinberg y Douglas Hanahan publicaron un artículo de revisión en la revista Celda noble "Los sellos distintivos del cáncer". Fue un artículo fundamental en todos los sentidos de la palabra descargado 20.000 veces al año entre 2004 y 2007, con más de 15.000 citas en otros artículos de investigación.

¿Por qué es tan importante este artículo? El cáncer, como ya sabemos, es una enfermedad increíblemente complicada. Weinberg y Hanahan lo simplificaron a seis principios subyacentes. La bestia enormemente compleja que es el cáncer, tan diversa que incluso el mismo órgano puede tener muchos tipos de tumores diferentes, se redujo a solo seis rasgos comunes que cada cáncer comparte, para facilitar esa transformación de una célula normal a una célula cancerosa. Responde a la pregunta "cómo ocurre el cáncer" de manera muy elegante, y obtenemos información sobre todas las diferentes cosas que van mal en una célula cancerosa.

En 2011, Weinberg y Hanahan actualizaron su lista proponiendo cuatro nuevos sellos distintivos del cáncer, en otro Celda papel titulado "Los sellos distintivos del cáncer: la próxima generación".

Durante las próximas semanas, revisaré cada uno de estos sellos en detalle, explicando los procesos detrás de cada uno. Al desmitificar qué es el cáncer y cómo surge, espero de alguna manera aliviar el terror de que esta palabra pueda inspirar una especie de "conoce a tu enemigo", por así decirlo. También estaré presente, como siempre, para responder cualquier pregunta que surja durante la discusión. También actualizaré este artículo y lo usaré como una & # 8216página de destino & # 8217 con enlaces a cada artículo nuevo de la serie a medida que lo publique en Australian Science.

La hermosa imagen a continuación es una composición de un lapso de tiempo de una célula HeLa (cáncer de cuello uterino) sometida a división celular. Las estructuras celulares se han visualizado utilizando cian (membrana celular) y rojo (ADN).

Compuesto de un lapso de tiempo de una célula HeLa (cáncer de cuello uterino) sometida a división celular. Las estructuras celulares se han visualizado utilizando cian (membrana celular) y rojo (ADN). Crédito de la imagen: Kuan-Chung Su, London Research Institute, Cancer Research UK, Wellcome Images


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