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¿Por qué la deriva genética genera desequilibrio de ligamiento negativo?

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La primera oración del resumen de este artículo es:

"En poblaciones finitas sujetas a selección, la deriva genética genera desequilibrio de ligamiento negativo, en promedio, incluso si la selección actúa de forma independiente (es decir, multiplicativamente) sobre todos los loci".

Pregunta

¿Por qué la deriva genética genera desequilibrio de ligamiento negativo?


La deriva genética es el cambio de frecuencias alélicas en una población debido al muestreo aleatorio durante la reproducción. Esto puede hacer que algunas combinaciones de alelos se vuelvan más o menos comunes de lo que se esperaría sin deriva, creando así un desequilibrio. Sin embargo, es la combinación de deriva genética Y selección lo que genera desequilibrios negativos (en lugar de positivos). De la discusión del artículo al que vinculó:

La selección elimina los desequilibrios positivos de manera más eficiente de lo que elimina los desequilibrios negativos, porque el desequilibrio negativo reduce la variación genética sobre la que actúa la selección. En consecuencia, el desequilibrio promedio sobre loci ... se vuelve negativo con el tiempo.


Todos los datos relevantes están dentro del documento y sus archivos de información de respaldo.

La mayoría de los eucariotas se reproducen sexualmente. Aunque los beneficios del sexo en los diploides se derivan principalmente de la recombinación y la segregación, los efectos relativos de la recombinación y la segregación son relativamente menos conocidos. En este estudio, adoptamos un modelo de loci infinito para ilustrar cómo el coeficiente de dominancia de mutaciones afecta los eventos genéticos mencionados anteriormente. Sin embargo, asumimos que los efectos mutacionales son independientes y también ignoramos los efectos de la epistasis dentro de los loci. Nuestras simulaciones muestran que con diferentes niveles de dominancia, la segregación y la recombinación pueden jugar diferentes roles. En particular, la recombinación tiene más comúnmente un impacto importante en la evolución del sexo cuando las mutaciones deletéreas son parcialmente recesivas. Por el contrario, cuando las mutaciones deletéreas son dominantes, la segregación se vuelve más importante que la recombinación, un hallazgo que es consistente con estudios previos que afirman que la segregación, en lugar de la recombinación, es más probable que impulse la evolución del sexo. Además, las mutaciones beneficiosas por sí solas aumentan notablemente los efectos de la recombinación. También notamos que las poblaciones favorecen la reproducción sexual cuando las mutaciones deletéreas se vuelven más dominantes o las mutaciones beneficiosas se vuelven más recesivas. En general, estos resultados ilustran que la existencia de dominancia es un mecanismo importante que afecta la evolución del sexo.


¿Por qué la depresión y la carga por consanguinidad resisten tanto la purga como la fijación?

Cómo citar: Waller, D. ¿Por qué la depresión y la carga endogámicas resisten tanto la purga como la fijación ?. Preimpresiones 2020, 2020100634 (doi: 10.20944 / preprints202010.0634.v1). Waller, D. ¿Por qué la carga y la depresión por consanguinidad resisten tanto la purga como la fijación ?. Preprints 2020, 2020100634 (doi: 10.20944 / preprints202010.0634.v1). Dupdo

Citar como:

Waller, D. ¿Por qué la depresión y la carga por consanguinidad resisten tanto la purga como la fijación ?. Preimpresiones 2020, 2020100634 (doi: 10.20944 / preprints202010.0634.v1). Waller, D. ¿Por qué la depresión y la carga por consanguinidad resisten tanto la purga como la fijación ?. Preprints 2020, 2020100634 (doi: 10.20944 / preprints202010.0634.v1). Dupdo


Resultados

Como era de esperar (Charlesworth 2001), nuestro modelo predice que las mutaciones que actúan tarde en la vida alcanzan frecuencias más altas y las tasas de mortalidad aumentan con la edad en todos los casos. Sin embargo, nuestro modelo también predice grandes diferencias en la esperanza de vida y el envejecimiento entre demes de diferente tamaño (Fig. 1). En el modelo de ventana, los demes pequeños tienen una tasa de mortalidad inicial más alta que los demes grandes, y esta diferencia aumenta con la edad, lo que indica una senescencia más rápida en los demes pequeños. Esto no se debe a una mayor frecuencia de mutaciones en las pequeñas demes, al contrario, las pequeñas demes tienden a tener frecuencias de mutación promedio ligeramente más bajas que las grandes (debido a la “purga por deriva” sensu Glémin 2003). Sin embargo, el impacto de las mutaciones es mayor porque las frecuencias alélicas extremas, incluida la casi fijación de mutaciones, son más frecuentes en demes pequeños, por lo que los efectos homocigotos de las mutaciones se expresan con mayor frecuencia. En el modelo de efectos duraderos, se obtuvieron resultados similares, aunque las tasas de mortalidad inicial no difieren; de hecho, es una propiedad de este modelo que la mortalidad a la edad cero no puede verse afectada por la mutación, simplemente porque la mortalidad a la edad X se ve afectado solo por la acumulación de mutaciones cuya acción comienza antes de la edad X y asumimos que ninguna mutación actuaba antes de nuestra edad cero convencional.

Independientemente del modelo de mutación, se encuentran los mismos patrones cuando se usa la diversidad genética neutra como un proxy del tamaño de la deme. Tanto la esperanza de vida como la diversidad genética responden de manera no lineal al tamaño de la deme, de tal manera que surge una relación positiva cuasi-lineal entre ellas (Fig. 1). Tenga en cuenta que es probable que todas estas propiedades se conserven en entornos de laboratorio, porque es probable que las condiciones de laboratorio modifiquen la mortalidad inicial (cambiando el registro de mortalidad por una constante), pero no los efectos de las mutaciones que son responsables de los patrones descritos aquí.

En todos los experimentos de tablas de vida, los individuos de las poblaciones pequeñas y genéticamente menos diversas habían reducido sustancialmente (hasta un 50%) la esperanza de vida promedio en comparación con los de las poblaciones grandes y más diversas. Dentro de cada uno de los experimentos, hubo una relación positiva entre la esperanza de vida y la diversidad genética (Fig. 2 Tabla 2). Esta relación siguió siendo significativa, después de tener en cuenta la latitud y la clase de tamaño del estanque (Tabla 2). El modelo mejor respaldado incluyó los tres factores fijos (diversidad genética, latitud y clase de tamaño del estanque), pero sin términos de interacción.

Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Experimento 4
norte = 751 norte = 563 norte = 694 norte = 1270
t df PAG t df PAG t df PAG t df PAG
Edad al morir
Modelo simple
Diversidad genetica 5.4 6 0.002* 8.3 6 0.002* 3.9 6 0.008* 5.2 14 & lt0.001 *
Modelo completo
Diversidad genetica 4.5 4 0.011* 6.6 4 0.003* 2.6 4 0.062 2.9 12 0.013*
Latitud 1.6 4 0.175 4.2 4 0.014* 1.1 4 0.331 0.1 12 0.919
Tamaño del estanque 0.8 4 0.494 2.7 4 0.053 0.2 4 0.818 0.1 12 0.381
Reproducción diaria promedio
Modelo simple
Diversidad genetica 0.9 6 0.393 1.2 6 0.289 10.0 14 & lt0.001 *
Modelo completo
Diversidad genetica 0.2 4 0.846 1.9 4 0.117 5.5 12 & lt0.001 *
Latitud −1.1 4 0.334 1.8 4 0.154 −0.1 12 0.967
Tamaño del estanque 1.2 4 0.307 2.5 4 0.069 1.6 12 0.139
Reproducción temprana
Modelo simple
Diversidad genetica 0.9 6 0.411 1.2 6 0.279 5.7 14 & lt0.001 *
Modelo completo
Diversidad genetica 0.7 4 0.514 0.3 4 0.621 4.1 12 0.001*
Latitud −1.0 4 0.384 −0.2 4 0.873 0.7 12 0.519
Tamaño del estanque 0.9 4 0.421 2.0 4 0.114 1.4 12 0.200
Edad primera reproducción
Modelo simple
Diversidad genetica −3.3 6 0.017* −2.8 6 0.030* −3.0 14 0.009*
Modelo completo
Diversidad genetica −1.1 4 0.328 −0.8 4 0.469 −1.5 12 0.152
Latitud −1.5 4 0.199 1.2 4 0.291 −0.9 12 0.387
Tamaño del estanque 1.1 4 0.315 −0.6 4 0.571 0.1 12 0.899
Tamaño de la descendencia
Modelo simple
Diversidad genetica 5.6 6 0.001* −9.0 6 & lt0.001 *
Modelo reducido
Diversidad genetica 1.7 4 0.161 2.0 4 0.123
Latitud 2.8 4 0.047* 1.8 4 0.151
Tamaño del estanque −3.0 4 0.039* −2.7 4 0.051

Para la edad de la primera reproducción encontramos una relación lineal negativa con la diversidad genética y para el tamaño de la descendencia positiva (Fig. 2 Tabla 2), aunque estas relaciones fueron menos pronunciadas que para la edad de la muerte. Las relaciones entre la reproducción diaria promedio y la diversidad genética, así como la reproducción temprana y la diversidad genética, fueron, por otro lado, bastante débiles, aunque hubo una tendencia hacia las relaciones positivas entre estos rasgos y la diversidad genética (Figura 2 Tabla 2). Los modelos lineales de efectos mixtos mejor respaldados generalmente incluían la latitud y, en algunos casos, el tamaño del estanque; sin embargo, en la mayoría de los casos la relación con la diversidad genética siguió siendo significativa tras su inclusión.

Además de las sorprendentes diferencias en la esperanza de vida, los individuos de las poblaciones genéticamente menos diversas también envejecían a un ritmo más rápido (Fig. 3). En general, la pendiente de Gompertz, B, fue más pronunciada para las poblaciones pequeñas, lo que indica un aumento más rápido de la mortalidad con la edad que en las poblaciones grandes (pruebas de razón de verosimilitud: experimento 1: χ 2 = 213,4, df = 1, norte = 751, PAG & lt 0.001 experimento 2: χ 2 = 139.3, df = 1, norte = 563, PAG & lt 0.001 experimento 3: χ 2 = 83.3, df = 1, norte = 694, PAG & lt 0,001 clones parentales del experimento 4: χ 2 = 321.4, df = 1, norte = 1267, PAG & lt 0,001 Figs. 3, 4). Además, hubo una relación negativa entre la diversidad genética y el Gompertz B en los experimentos 1, 2 y 4, aunque esto no fue significativo para los machos fenotipados en el experimento 3 (Fig. 5, Tabla complementaria S1). Además, aunque hubo diferencias significativas entre las clases de tamaño de estanque grande y pequeño en Gompertz a (pruebas de razón de verosimilitud: experimento 1: χ 2 = 217,1, gl = 1, norte = 751, PAG & lt 0.001 experimento 1: χ 2 = 99.7, df = 1, norte = 563, PAG & lt 0.001 experimento 1: χ 2 = 78.3, df = 1, norte = 694, PAG & lt 0.001 experimento 1: χ 2 = 200.1, df = 1, norte = 1270, PAG & lt 0,001), no hubo una relación sólida entre Gompertz a y diversidad genética en los experimentos 1-4 (Cuadro complementario S1).

Cuando se comparan los rasgos de la historia de vida entre los individuos híbridos y parentales del experimento 4, hay un patrón claro de vigor híbrido en los cruces entre las poblaciones pequeñas, pero no en los cruces entre las poblaciones grandes (Figura complementaria S1 Tabla 3). Sorprendentemente, los híbridos de las poblaciones pequeñas mostraron un fenotipo de rescate casi completo (es decir, un fenotipo similar al de los individuos parentales de poblaciones grandes) y esto fue cierto no solo para la esperanza de vida, sino también para los otros rasgos de la historia de la vida (Fig. Complementaria S1 Tabla 3).

t df PAG
Edad al morir
Diversidad genetica −2.8 14 0.006*
Raza −15.8 77 & lt0.001 *
Raza * diversidad genética 13.9 77 & lt0.001 *
Reproducción diaria promedio
Diversidad genetica −0.9 14 0.351
Raza −30.2 77 & lt0.001 *
Raza * diversidad genética 29.4 77 & lt0.001 *
Reproducción temprana
Diversidad genetica −1.5 14 0.128
Raza −13.8 77 & lt0.001 *
Raza * diversidad genética 10.9 77 & lt0.001 *
Edad primera reproducción
Diversidad genetica −2.0 14 0.041 *
Raza 10.8 77 & lt0.001 *
Raza * diversidad genética −7.4 77 & lt0.001 *

Comparaciones de Gompertz B de los individuos híbridos y parentales muestra el mismo patrón de vigor híbrido en las poblaciones pequeñas (prueba de razón de verosimilitud: híbridos vs. parentales en poblaciones pequeñas: χ 2 = 16.7, df = 1, PAG & lt 0.001 Fig.4). En consecuencia, el modelo lineal de efectos mixtos encontró una interacción significativa entre la raza y la diversidad genética (lo que indica que el vigor híbrido se correlaciona con la diversidad genética Tabla complementaria S2). El Gompertz a, por otro lado, difirieron poco entre los tipos de reproducción (pruebas de razón de verosimilitud: híbrido frente a parental en poblaciones pequeñas: χ 2 = 0.05, df = 1, PAG = 0,820, híbridos frente a parentales en poblaciones grandes: χ 2 = 0.92, df = 1, PAG = 0,681), y la interacción entre la raza y la diversidad genética fue solo marginalmente significativa (Tabla complementaria S2).


Abstracto

La recombinación ocurre en muchos virus de ARN y puede ser de gran importancia evolutiva. Sin embargo, las tasas de recombinación varían drásticamente entre los virus de ARN, que pueden variar desde clonales hasta altamente recombinogénicos. Aquí, revisamos los factores que podrían explicar esta variación en la frecuencia de recombinación y mostramos que hay poca evidencia de que la selección natural favorezca la recombinación para crear genotipos ventajosos o purgar mutaciones deletéreas, como se predice si la recombinación funciona como una forma de reproducción sexual. Más bien, las tasas de recombinación aparentemente reflejan patrones a mayor escala de organización del genoma viral, de modo que la recombinación puede ser un subproducto mecánico de las presiones evolutivas que actúan sobre otros aspectos de la biología del virus.

Las poblaciones de virus de ARN habitualmente albergan una variabilidad genética abundante, que se debe en gran parte a una combinación de altas tasas de mutación y grandes tamaños de población 1. Aunque inicialmente se pensó que los virus de ARN experimentaban solo una recombinación limitada, tanto los estudios experimentales como los análisis de la base de datos de secuencias de genes virales en rápido crecimiento han revelado no solo que la recombinación ocurre en muchas familias de virus de ARN, sino también que a veces puede tener un impacto importante. sobre su evolución, emergencia y epidemiología. De hecho, la recombinación se ha asociado con la expansión de la gama de huéspedes virales 2,3, el aumento de la virulencia 4, la evasión de la inmunidad del huésped 5 y la evolución de la resistencia a los antivirales 6. Sin embargo, a pesar de la creciente evidencia de la acción de la recombinación en los virus de ARN, las razones evolutivas de su aparición siguen siendo inciertas.

El proceso de recombinación que tiene lugar en los virus de ARN corresponde a la formación de moléculas quiméricas a partir de genomas parentales de origen mixto. Este proceso puede ocurrir dentro de un solo segmento genómico (en cuyo caso, a menudo se denomina recombinación de ARN) o, para aquellos virus que poseen genomas segmentados, como intercambio de segmentos genómicos completos entre virus (Fig. 1). Este intercambio se suele denominar reordenamiento. Aunque la recombinación y el reordenamiento de ARN son mecánicamente muy diferentes, ambos requieren que dos o más virus infecten la misma célula huésped. En esta revisión, describimos los diferentes mecanismos de recombinación en los virus de ARN y las fuerzas evolutivas que dan forma a la diversidad de tasas de recombinación.

a | La coinfección de una célula por cepas virales genéticamente distintas puede conducir a la generación de virus recombinantes. Este proceso puede ocurrir en virus no segmentados (como se muestra aquí) o dentro de un segmento de un virus segmentado. B | La coinfección de una célula por cepas genéticamente distintas de un retrovirus puede conducir a la generación de partículas de virus 'heterocigotas', después de lo cual un evento de cambio de molde puede conducir a un provirus recombinante. C | La coinfección de una célula por cepas genéticamente distintas de un virus segmentado puede generar diferentes combinaciones de progenie reordenada.

Modelos de recombinación

En principio, la recombinación de ARN puede ocurrir en todos los virus de ARN independientemente de si sus genomas están compuestos por segmentos únicos o múltiples. Se han propuesto varios modelos de recombinación de ARN para explicar la producción de un híbrido genómico.

Copia de recombinación de elección. El modelo más ampliamente aceptado de recombinación de ARN es la recombinación de "elección de copia" 7. En este proceso, la ARN polimerasa que media la replicación viral - ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRP) en la mayoría de los virus de ARN y transcriptasa inversa (RT) en retrovirus - cambia de una molécula de ARN (la plantilla donante) a otra (la plantilla aceptora). ) durante la síntesis mientras permanece unido a la cadena de ácido nucleico naciente, generando así una molécula de ARN con ascendencia mixta 8,9,10 (Fig. 2). Varios factores influyen en el cambio de plantilla, incluido el grado de identidad de secuencia local entre las plantillas de ARN, la cinética de la transcripción y la estructura secundaria en el ARN 11. La estructura secundaria puede promover el cambio de plantilla a través del estancamiento de la ARN polimerasa durante la replicación y facilitando la transferencia de la polimerasa y la molécula de ácido nucleico naciente sobre el ARN aceptor 12.

Tras la disociación de la polimerasa viral y el ácido nucleico naciente del molde, la polimerasa tiene que encontrar un molde o el proceso de transcripción se abortará. Este evento de re-asociación puede tener lugar en la misma plantilla (rojo), en la misma posición genómica o en una posición diferente. Alternativamente, la polimerasa puede asociarse con una plantilla homóloga (naranja), de nuevo en la misma posición genómica o en una posición diferente. Finalmente, la re-asociación puede tener lugar en una plantilla no homóloga, como un ARN celular (azul). De todos estos posibles eventos de recombinación de ARN, los que ocurren en la misma posición en una plantilla homóloga son los más propensos a generar una progenie funcional.

Se cree que el cambio de plantilla está guiado por la similitud de secuencia entre las moléculas de ácido nucleico naciente y aceptor 13. En consecuencia, la recombinación de ARN suele ser "homóloga", ya que ocurre con mayor frecuencia entre regiones de alta similitud de secuencia. Curiosamente, la similitud de secuencia crítica entre las dos secuencias parentales puede estar presente cerca, aunque no necesariamente en, el sitio de cruce. Sin embargo, también puede producirse un intercambio entre regiones genómicas diferentes y, por tanto, genéticamente diferentes, o entre moléculas de ARN no relacionadas, lo que conduce a una recombinación "no homóloga" (o ilegítima). Como la recombinación de ARN no homólogo implica regiones con poca similitud de secuencia, a menudo producirá genotipos deletéreos, razón por la cual probablemente se observe con mucha menos frecuencia que la recombinación homóloga (Cuadro 1).

Enfoques experimentales directos y métodos bioinformáticos que buscan la incongruencia en árboles filogenéticos han identificado casos de recombinación de ARN tanto homólogos como no homólogos en varios virus de ARN [14]. Además, en la mayoría de las familias virales se han observado partículas interferentes defectuosas, que son viriones que contienen genomas virales truncados 15,16. Estos genomas virales truncados son una consecuencia de la baja procesividad de las ARN polimerasas y probablemente se producen a través de un mecanismo de elección de copia 17.

La recombinación de ARN no replicativa también se ha demostrado experimentalmente 18,19,20, aunque con una frecuencia mucho más baja que la recombinación por elección de copia. Durante este proceso, los ARN recombinantes se escinden en puntos específicos y se ligan para formar moléculas híbridas. Se han propuesto varios mecanismos catalizados por enzimas para explicar la recombinación de ARN no replicativo, y se cree que la estructura secundaria del ARN en lugar de la similitud de secuencia es el factor principal que media en este proceso.

Reordenamiento. El reordenamiento es la segunda forma de intercambio genético que se ha descrito en los virus de ARN. Está restringido a virus que poseen genomas segmentados e implica el empaquetamiento de segmentos con diferente ascendencia en un solo virión. Al igual que con la recombinación de ARN, el reordenamiento requiere que una célula esté infectada con más de un virus (Fig. 1). Aunque el reordenamiento no requiere la proximidad física de los genomas parentales durante la replicación, el proceso de empaquetado que da como resultado virus reordenado puede no ser completamente aleatorio 21,22,23,24.

Es posible que los virus segmentados surgieran después de la coinfección de una sola célula por dos o más virus, que luego evolucionaron para funcionar juntos a través de la complementación. Por ejemplo, los virus de plantas segmentados con frecuencia coinfectan a un huésped común 25 y tienen una alta multiplicidad de infecciones (MOI) 26,27, lo que a menudo conduce a infecciones mixtas. De hecho, muchos virus de ARN ((+) ssRNA) monocatenario de sentido positivo que se dirigen a plantas tienen genomas segmentados que están encapsidados en partículas separadas, estos llamados virus multicomponente incluyen a los de las familias Bromoviridae y Comoviridae, y algunos miembros de las familias Virgaviridae y Secoviridae. Alternativamente, los genomas segmentados pueden haber evolucionado directamente a partir de los no segmentados. En particular, las partículas de interferencia defectuosas se producen comúnmente durante la in vitro el paso de virus de ARN a una MOI alta, y algunas de estas partículas interferentes defectuosas podrían permanecer infecciosas a través de la complementación 28 y posiblemente podrían representar segmentos del genoma incipientes.

La recombinación y el reordenamiento de ARN también pueden diferir en su probabilidad de generar genotipos deletéreos. Ambos procesos pueden juntar mutaciones incompatibles en un solo genoma 29. Este riesgo aumenta con la distancia filogenética entre las cepas parentales, pero también varía según la posición específica del sitio de recombinación con respecto a genes, proteínas y dominios proteicos 30. Es más probable que las proteínas híbridas se plieguen y sean funcionales cuando el punto de corte de la recombinación se produce en una posición que minimiza el número de interacciones interrumpidas. Aunque el reordenamiento evita este riesgo, ya que implica el reemplazo de unidades transcripcionales completas (es decir, segmentos), la posibilidad de interrumpir interacciones intermoleculares coevolucionadas sigue siendo 31,32 y podría ser especialmente fuerte en el caso de segmentos que codifican componentes. de complejos multiproteicos.

Frecuencias de recombinación en virus ARN

La recombinación y el reordenamiento de ARN ocurren con frecuencias muy variables en los virus de ARN, aunque hay pocos casos en los que se hayan determinado tasas precisas de recombinación por nucleótido o genoma (Cuadro 2). Por ejemplo, la recombinación parece ocurrir con frecuencia en algunos retrovirus 33, sobre todo en el VIH, que tiene una tasa de recombinación estimada de entre 1,38 × 10 −4 y 1,4 × 10 −5 por sitio por generación 34,35 - y en algunos (+) virus ssRNA, como enterovirus (de la familia Picornaviridae) 36 y virus de las familias Coronaviridae 37 , Bromoviridae 38 y Potyviridae 39,40. Sin embargo, la recombinación parece ser mucho menos frecuente en otras familias de virus (+) ssRNA, incluido el Flaviviridae, en el que solo se han reportado casos ocasionales 41,42,43,44. Por ejemplo, en el caso del virus de la hepatitis C (VHC), se notificaron frecuencias de recombinación de sólo 4 × 10 −8 por sitio por generación durante los experimentos de coinfección 45. Además, hasta ahora no se ha detectado recombinación en varios virus (+) ssRNA, incluidos miembros de las familias Barnaviridae, Leviviridae, y Narnaviridae y los géneros Benyvirus, Cilevirus e Idaeovirus, aunque en algunos casos esto puede reflejar la cantidad limitada de datos disponibles.

Los datos actuales indican que la recombinación es incluso menos frecuente en los virus (-) ssRNA 46,47, aunque los virus (-) ssRNA con genomas segmentados todavía pueden sufrir un reordenamiento. Por ejemplo, los análisis de miles de secuencias de genes de aislados del virus de la influenza A han revelado solo evidencia esporádica de recombinación homóloga en este virus, y todos estos casos están abiertos a explicaciones alternativas 48. Sin embargo, el reordenamiento ocurre claramente con mucha frecuencia en este virus 49,50,51. Como se analiza a continuación, la baja frecuencia de recombinación de ARN en los virus (-) ssRNA parece reflejar aspectos específicos de su ciclo de vida y, por lo tanto, proporciona pistas importantes sobre las fuerzas que controlan la evolución de la recombinación en los virus de ARN en su conjunto.

Es importante destacar que la amplia variación en la frecuencia de recombinación entre los virus de ARN parece corresponder a una serie de diferencias biológicas fundamentales entre ellos. Por ejemplo, los virus que generan infecciones persistentes en lugar de agudas, como el VIH, pueden tener tasas más altas de recombinación porque un solo huésped tiene una mayor probabilidad de adquirir infecciones mixtas. De manera similar, los procesos ecológicos, como si los huéspedes se reúnen con suficiente regularidad para que se produzca la coinfección, también deben influir en las tasas de recombinación hasta cierto punto. Ciertas estructuras del genoma también facilitan claramente la recombinación. Por ejemplo, la organización genómica de los retrovirus favorece la aparición de intercambio genético. Los viriones de retrovirus llevan dos moléculas de ARN, lo que las convierte en 'pseudodiploides'. Como consecuencia, los virus con diferentes ancestros que infectan simultáneamente una célula huésped pueden empaquetarse juntos, produciendo viriones 'heterocigotos' y permitiendo así la producción de progenie genéticamente distinta a través de la recombinación por elección de copia. Se ha estimado que la RT del VIH-1 cambia la plantilla de 2 a 20 veces por ciclo de replicación, excediendo así la tasa de mutación medida por nucleótido en este virus 52,53 y convirtiéndolo en uno de los más recombinogénicos de todos los virus de ARN. Sin embargo, no todos los retrovirus se recombinan con la frecuencia del VIH. Por ejemplo, en el virus de la leucemia murina (MLV) y los gammaretrovirus en general, la recombinación es de 10 a 100 veces menos frecuente que en el VIH, a pesar de tener tasas de elección de copia muy similares.

De manera similar, existe una gran variación en la tasa de reordenamiento entre virus. Específicamente, mientras que muchos virus segmentados (como los hantavirus 54, el virus Lassa 55 y los tenuivirus 56) exhiben niveles relativamente bajos de reordenamiento, este proceso parece ocurrir con mucha más frecuencia en otros virus. Por ejemplo, en el caso del virus de la influenza A, ocurren al menos 2-3 eventos de reordenamiento por año 57, y se encontró que entre el 2,7% y el 5,4% de los rotavirus se reagruparon 58,59. De hecho, tanto en el virus de la influenza A como en el rotavirus A, el reordenamiento de diferentes segmentos de genes que codifican la envoltura viral o las proteínas de superficie, específicamente, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) de los virus de la influenza A, y las proteínas VP7 y VP4 del rotavirus A ( que definen los genotipos G y P, respectivamente) - se asocia con la evasión de la inmunidad del huésped y, a veces, con la aparición de epidemias 58,60,61. Incluso tasas más altas de reordenamiento pueden caracterizar a los cistovirus, ya que el grado de desequilibrio de ligamiento (LD) entre segmentos virales es cercano a cero, como se esperaba para una población completamente sexual 62.

Recombinación como forma de reproducción sexual

Aunque la amplia gama de tasas de recombinación es uno de los temas más interesantes en el estudio de la evolución viral, también es uno que ha recibido poca atención. Como discutimos a continuación, la pregunta central es si la recombinación funciona como una forma de sexo en los virus de ARN, de modo que se favorezca selectivamente como un medio para crear o purgar la variación genética, o si es un subproducto secundario del proceso de replicación. , de manera que la variación en su tasa refleja la diversidad de las estructuras del genoma y las historias de vida exhibidas por los virus de ARN. La mayor parte de la discusión sobre los factores que podrían explicar la evolución de la recombinación en los virus de ARN se ha centrado en las dos principales ventajas de la recombinación sobre la evolución asexual: la recombinación acelera la velocidad a la que se producen combinaciones genéticas ventajosas y permite una eliminación más eficiente de mutaciones perjudiciales. (Fig. 3).

Dependiendo de los genotipos del aceptor y del donante y de la posición del conmutador de plantilla, la recombinación puede tener varios efectos positivos en el genoma. Los círculos amarillos indican loci de tipo salvaje. a | La recombinación puede crear combinaciones ventajosas de mutaciones (círculos azules) que aumentan la tasa de evolución adaptativa en comparación con la mutación sola, o puede disociar mutaciones ventajosas y perjudiciales, permitiendo que las primeras se propaguen. B | La recombinación puede eliminar mutaciones deletéreas (círculos rojos) y restaurar el genotipo de tipo salvaje (apto), lo que puede conducir a una ventaja selectiva para la recombinación si las mutaciones deletéreas ocurren con suficiente frecuencia e interactúan sinérgicamente. C | La recombinación también puede generar un genoma funcional a partir de moléculas parentales dañadas. El daño genético, como las roturas de hebras o las modificaciones oxidativas de la base, se representan con símbolos de relámpagos rojos.

Creación rápida de genotipos ventajosos. Aunque indudablemente la recombinación acelera la velocidad a la que se producen combinaciones genéticas ventajosas y libera mutaciones ventajosas del bagaje genómico deletéreo 63, no está claro si esto proporciona una ventaja selectiva suficiente para que sea la única explicación para la evolución y el mantenimiento de la reproducción sexual 64. También es poco probable que una tasa elevada de evolución adaptativa sea lo suficientemente beneficiosa para las poblaciones de virus de ARN como para que ésta sea la razón principal de la existencia de recombinación. Por ejemplo, aunque la recombinación puede ayudar claramente al desarrollo de resistencia a fármacos en el VIH 6,65,66,67,68, la mayoría de los casos de resistencia antiviral en este virus se han asociado con la acumulación de mutaciones puntuales. De manera similar, aunque tanto la resistencia a los fármacos como el escape antigénico ocurren comúnmente en el VHC, la recombinación se ha observado solo esporádicamente en este virus 69, 70, 71 y, por lo tanto, es poco probable que tenga una importancia selectiva. Puede ser que las tasas de mutación sean normalmente tan altas en los virus de ARN (entre 10-6 y 10-4 mutaciones por nucleótido por infección celular 72) y los tamaños de población a menudo son tan grandes (tanto dentro de los huéspedes como a escala epidemiológica) que Se generan regularmente combinaciones ventajosas de mutaciones sin la ayuda de recombinación.

Otro aspecto del efecto de la recombinación sobre la tasa de evolución adaptativa es la "interferencia clonal". Esto se refiere al hecho de que las mutaciones ventajosas competirán - y por lo tanto interferirán - entre sí en poblaciones asexuales, de modo que sólo una mutación beneficiosa puede ser fijada en un momento dado 73. Por el contrario, debido a que pueden surgir mutaciones ventajosas en poblaciones sexuales en diferentes individuos y luego recombinarse en un solo genoma, la evolución adaptativa puede avanzar a un ritmo mayor. Aunque la interferencia clonal se ha demostrado experimentalmente en algunos virus de ARN asexuales en poblaciones de gran tamaño 73,74,75, los virus de ARNsc aparentemente clonales son comunes y pueden causar epidemias en muchas especies, por lo tanto, es poco probable que la interferencia clonal sea una presión de selección importante para la evolución de la recombinación.

Purga de mutaciones deletéreas. Según una segunda teoría, la recombinación constituye una forma eficaz de eliminar mutaciones perjudiciales. La forma más simple de esta teoría, descrita por el trinquete de Muller, establece que la acumulación continua e irreversible de mutaciones deletéreas en pequeñas poblaciones asexuales conduce a una disminución progresiva de la aptitud, y que la deriva genética acelera la pérdida de individuos libres de mutaciones 76. Las poblaciones sexuales se verían protegidas de esta pérdida de aptitud. Como se ha demostrado que el trinquete de Muller ocurre en poblaciones experimentales de virus de ARN 75,77,78,79,80,81, puede describir varios aspectos de la evolución viral. Sin embargo, aparte de los cuellos de botella poblacionales que probablemente ocurren en la transmisión entre hospedadores, es discutible si el tamaño de la población de virus de ARN es lo suficientemente pequeño como para que el trinquete de Muller sea una ocurrencia regular.

Una teoría más popular sobre el origen de la reproducción sexual basada en la purga de mutaciones deletéreas, conocida como hipótesis determinista mutacional, considera tamaños de población infinitos 82,83. La hipótesis determinista mutacional requiere la tasa de mutaciones deletéreas por replicación del genoma (U) sea mayor que 1. También requiere que estas mutaciones deletéreas estén sujetas a epistasis sinérgica, de modo que su efecto combinado sobre la aptitud sea mayor que el esperado de sus efectos individuales 83. Varios estudios han encontrado que la tasa de adquisición de mutaciones deletéreas es realmente alta en los virus de ARN, de modo que U & gt 1 puede ser una ocurrencia realista 84,85,86. Sin embargo, aunque las mutaciones deletéreas ocurren con frecuencia, no hay buena evidencia de la aparición de epistasis sinérgicas frecuentes en los virus de ARN, ya que la mayoría de las interacciones epistáticas descritas son antagonistas 87,88,89,90. Se espera una alta frecuencia de epistasis antagonista en los virus de ARN debido a la falta de redundancia genética en sus genomas altamente restringidos, de modo que las proteínas individuales a menudo realizan múltiples funciones. Evidencia adicional contra la teoría determinista mutacional es que la carga de mutaciones deletéreas es aparentemente alta en todos los virus de ARN, lo que indica que no depende de la estructura del genoma o, por lo tanto, de la propensión a la recombinación 86.

En resumen, parece poco probable que la recombinación haya evolucionado como un medio por el cual los virus de ARN pueden purgar mutaciones deletéreas. Más bien, el tamaño de la población de virus de ARN puede ser tan grande que se produzca suficiente progenie viable en cada generación para garantizar la supervivencia. Además, el gran tamaño de la población significa que la acumulación de mutaciones deletéreas puede compensarse con mutaciones compensatorias y retroactivas frecuentes. Por tanto, los virus de ARN pueden poseer una robustez a escala poblacional que los proteja de la acumulación de mutaciones deletéreas 91.

Finalmente, es importante señalar que también existen costos evolutivos asociados con la recombinación en virus de ARN, ya que es probable que aumente tanto el grado de competencia dentro de un hospedador 92 como el grado de complementación. La complementación es particularmente importante porque permite que los virus defectuosos parasiten los virus completamente funcionales que coinfectan la misma célula huésped, lo que permite que las mutaciones deletéreas permanezcan en las poblaciones virales durante períodos de tiempo más prolongados. La coinfección es un requisito previo tanto para la recombinación como para la complementación. Curiosamente, se ha descrito la protección contra la coinfección para numerosos virus vegetales 93, y se han documentado mecanismos que limitan la coinfección de células individuales por múltiples virus en varios otros virus, incluidos los retrovirus 94, pestivirus 95 y alfavirus 96, 97, algunos de los cuales se recombinan con frecuencia.

Evolución no sexual de la recombinación viral

En contraste con las teorías descritas anteriormente, varias otras teorías sobre la evolución de la recombinación en los virus de ARN no la consideran una forma de reproducción sexual.

Reparación de material genético. Una teoría afirma que el valor adaptativo de la recombinación proviene de su capacidad para reparar el daño genético 98. De hecho, los primeros trabajos sobre recombinación en retrovirus sugirieron la existencia de un modelo de recombinación de "elección de copia forzada", en el que el cambio de plantilla se produce cuando una ruptura en la plantilla de ARN obliga al RT a buscar una plantilla 99 alternativa y funcional. Sin embargo, la replicación ocurre con la misma frecuencia en plantillas 100 ininterrumpidas y rotas, y el daño genético inducido experimentalmente no se ha asociado claramente con tasas de recombinación más altas 101. Además, si el daño genético es la fuerza impulsora detrás de la recombinación, la exposición común de los virus al estrés oxidativo está en desacuerdo con las fuertes disparidades en sus tasas de recombinación. En teoría, la recombinación como forma de reparación podría ser un mecanismo potente en virus con genomas diploides o pseudodiploides, como el VIH. Sin embargo, el proceso se basa claramente en altas tasas de infección múltiple, y como esta es una característica que no se puede garantizar para todos los virus, es poco probable que haya suficiente presión para seleccionar la recombinación como mecanismo de reparación.

Recombinación como subproducto de la organización del genoma. Varias teorías sobre la evolución de la recombinación en los virus de ARN argumentan que en lugar de ser seleccionados por sus beneficios directos de aptitud, como proponen todas las teorías en las que la recombinación funciona como una forma de sexo, la recombinación es de hecho un subproducto de la procesividad de Polimerasas de ARN. Bajo esta hipótesis, la variación observada en las tasas de recombinación está determinada en gran medida por las diferencias en la organización del genoma y los ciclos de vida de los virus de ARN (Tabla 1).

La base de esta teoría es la noción de que muchos aspectos de la organización del genoma en los virus de ARN tienen como objetivo controlar la expresión génica. Específicamente, un desafío importante para todos los virus de ARN es controlar los niveles de cada proteína que producen. Muchos virus ssRNA no segmentados (+) controlan la expresión génica inicialmente en el nivel de traducción, ya que este es el primer paso en el ciclo de vida viral. La traducción a menudo da como resultado una sola poliproteína grande que luego necesita ser escindida proteolíticamente en proteínas individuales. Aunque esta estrategia de replicación es eficiente y permite que el ARN desnudo que se extrae de los viriones sea infeccioso en ausencia de una polimerasa viral empaquetada conjuntamente, también significa que se producen cantidades iguales de cada proteína, cualquier diferencia en la abundancia de proteínas debe lograrse mediante escisión diferencial de poliproteínas. Esta limitación puede superarse dividiendo el genoma viral en "unidades transcripcionales" independientes que ofrecen un mayor control sobre la expresión génica 1. Los virus (+) ssRNA han logrado esto de diversas formas, incluido el uso de RNA subgenómicos (como se ve en las familias Tymoviridae y Togaviridae y en el género Sobemovirus), el uso de cambio de marco ribosómico (como lo emplea el orden Nidovirales) y la evolución de distintos segmentos genómicos. En el caso de virus segmentados, el reordenamiento se produciría a través del mecanismo de empaquetamiento normal y, por tanto, como un subproducto de la coinfección por dos virus segmentados, aunque esto no excluye la producción de configuraciones genéticas selectivamente beneficiosas. La observación de que la segmentación del genoma es más común en los virus (+) ssRNA que en los (-) ssRNA virus apoya la teoría de que la necesidad de controlar la expresión génica es un factor clave que determina la evolución de la organización del genoma, ya que los virus (-) ssRNA tienen más opciones que los virus (+) ssRNA para el control de la expresión génica a nivel de transcripción (ver más abajo). De manera similar, la existencia de ARNm policistrónicos en bacterias, en contraste con los ARNm monocistrónicos de eucariotas, puede explicar por qué se han descrito menos virus de bacterias segmentados hasta la fecha, aunque esto puede cambiar con un mayor muestreo de la virosfera.

Un mejor control de la expresión génica también puede explicar el origen de los virus (-) ssRNA y sus muy bajas tasas de recombinación. En algunos aspectos, la existencia de estos virus es desconcertante, ya que necesitan pasar por un paso de transcripción adicional antes de que puedan traducir sus proteínas, y también necesitan una transcriptasa viral (RdRP) para ingresar a la célula huésped además del ARN. Sin embargo, tal ciclo de vida abre un medio poderoso para controlar la expresión génica a nivel de transcripción, la transcripción produce múltiples ARNm, que pueden formar unidades transcripcionales individuales. Además, la orientación negativa del genoma elimina el problema de tener que utilizar la misma plantilla tanto para la traducción como para la replicación.También es sorprendente que las organizaciones del genoma de los virus ssRNA no segmentados (-) muestran un patrón común, siendo el gen que codifica la proteína nucleocápsida (N) el primero en transcribirse y el gen que codifica la RdRP (la proteína L) el último. para ser transcrito. Este orden de genes da como resultado un fuerte gradiente de transcripción de modo que se produce más proteína N que proteína L, probablemente porque la función enzimática de la proteína L requiere menos copias de la proteína que el número requerido para la nucleocápside estructural. Tal orden de genes conservados, y uno que se correlaciona con la cantidad de producto proteico requerido, sugiere fuertemente que la selección natural está operando al nivel de la expresión de genes. De hecho, cambiar experimentalmente el orden de los genes de los virus (-) ssRNA puede resultar en importantes reducciones de aptitud 102.

Los bajos niveles de recombinación en los virus (-) ssRNA parecen ser una consecuencia directa de esta forma de organización del genoma. Específicamente, las moléculas de ARN genómico y antigenómico en virus de este tipo se unen rápidamente a múltiples subunidades de nucleoproteínas, así como a otras proteínas, para formar complejos de ribonucleoproteína (RNP) a partir de los cuales puede proceder la replicación y transcripción viral. Sin embargo, este complejo estrecho de ARN y proteínas reduce la probabilidad de hibridación entre secuencias complementarias en las moléculas de ácido nucleico naciente y aceptor, y es esta hibridación la que se requiere para el cambio de molde que se produce durante la recombinación por elección de copia. Además, el reconocimiento específico de ARN unido a RNP por el RdRP reduce el número potencial de sustratos para el cambio de plantilla. Por lo tanto, no es sorprendente que la mayoría de las partículas de interferencia defectuosas de los virus (-) ssRNA correspondan a eventos de recombinación intramolecular que no requieren un cambio a otra plantilla de RNP 17. Curiosamente, la recombinación "ilegítima" con un ARNm celular también se ha descrito en el virus de la influenza A 4. Juntas, estas observaciones sugieren que la recombinación homóloga es posible en virus (-) ssRNA pero se ve obstaculizada por la falta de sustratos adecuados. De hecho, aunque la recombinación en los virus (-) ssRNA es poco frecuente 46, los análisis filogenéticos han revelado varios casos interesantes en el virus sincitial respiratorio humano 103, el Arenavirus 104,105 y el Ébolavirus 106.

En el otro extremo del espectro, se ha demostrado que la recombinación es muy frecuente en los coronavirus (+) ssRNA como el virus de la hepatitis murina (MHV), para los cuales se encontró que hasta el 25% de la progenie de las células coinfectadas eran recombinantes. . Curiosamente, la estrategia de expresión génica que utilizan los coronavirus (transcripción discontinua) se basa completamente en la propiedad de cambio de plantilla de la RdRP viral. La transcripción discontinua de los grandes genomas no segmentados de MHV y coronavirus similares conduce a la producción de ARN subgenómicos de sentido negativo a través de un mecanismo de elección de copia, estos ARN sirven como plantillas para la producción de ARNm 107. Esto sugiere que la RdRP de MHV se selecciona para mediar eficazmente los eventos de cambio de plantilla y que las muy altas tasas de recombinación observadas son una consecuencia directa de esta estrategia particular para controlar la expresión génica.

Por último, en algunos retrovirus, especialmente el VIH, las tasas de recombinación son extremadamente altas. La pseudodiploidía de estos virus facilita la recombinación porque dos moléculas de ARN deben empaquetarse en el mismo virión, aumentando así la probabilidad de cambio de molde debido a la proximidad física de los ARN durante la replicación. Además, el cambio de plantilla también es un componente intrínseco de la estrategia de replicación de los retrovirus. Para integrarse en el genoma del huésped, los retrovirus convierten su genoma (+) ssRNA en una molécula de ADN bicatenario (ds). Esta generación del genoma de dsDNA no es una conversión sencilla de ARN de sentido positivo en ADN de sentido negativo, seguida de la síntesis de un complemento de ADN de sentido positivo en su lugar, se requieren dos conmutadores de plantilla, conocidos como transferencias de cadena de parada fuerte, para unir y duplicar las repeticiones terminales largas en los límites del provirus. Sin embargo, mientras que las transferencias de cadena de parada fuerte ocurren solo en posiciones específicas, el cambio de plantilla de elección de copia puede ocurrir en cualquier posición en el genoma retroviral.

La aparición de pseudodiploidía y el cambio frecuente de molde podría sugerir que estos procesos se han seleccionado para aumentar las tasas de recombinación en retrovirus, pero las tasas de recombinación de hecho difieren mucho entre retrovirus de una manera que refleja otros aspectos de la biología viral. Por ejemplo, la dimerización del genoma del VIH probablemente se produce de forma aleatoria en el citoplasma. Por el contrario, la dimerización del genoma para MLV tiene lugar en el núcleo, cerca de los sitios de transcripción, y conduce principalmente a autoasociaciones más que a asociaciones entre moléculas parentales genéticamente diferentes que serían necesarias para la recombinación 108. De manera más general, tanto la diploidía como la complementación permiten enmascarar las mutaciones deletéreas (en el caso de la diploidía, como mutaciones recesivas), y esto puede explicar la evolución de la diploidía 109,110,111. Sin embargo, es importante destacar que no hay evidencia de que la tasa de mutación deletérea en el VIH difiera de la observada en los virus (+) ssRNA y (-) ssRNA 'haploides'.

Comprender la evolución de la recombinación sigue siendo uno de los problemas más desafiantes de la biología. Sugerimos que es optimista creer que una sola explicación se aplica a todos los organismos y que los mecanismos precisos de recombinación deben entenderse en cada caso. En particular, aunque está claro que la recombinación es un aspecto clave de la reproducción sexual en la mayoría de las especies celulares, de modo que su evolución puede discutirse en términos de generación y eliminación de tipos específicos de mutación, argumentamos que esto no parece ser el caso de los virus de ARN. De hecho, es sorprendente que los altos niveles de recombinación parecen ser una ocurrencia esporádica en los virus de ARN, de modo que no pueden ser universalmente ventajosos, mientras que las teorías sobre la evolución de la reproducción sexual en eucariotas intentan explicar la recombinación y la clonalidad bajo el supuesto de que son común y esporádico, respectivamente 63. Más bien, una revisión de los datos disponibles sugiere que las diferentes tasas de recombinación y reordenamiento que caracterizan a los virus de ARN pueden reflejar las limitaciones mecánicas que están asociadas con las estructuras del genoma y los ciclos de vida virales particulares. Si se mantiene esta hipótesis, la recombinación debe considerarse un subproducto mecanicista de la procesividad de la ARN polimerasa (un rasgo que varía según la arquitectura genómica del virus en cuestión) y no un rasgo optimizado por selección natural para su propio beneficio. valor selectivo, aunque en ocasiones puede generar genotipos beneficiosos (Cuadro 3). Es importante señalar que los virus de ARN producen una gran cantidad de progenie y que esto, en lugar de la recombinación, es más probable que sea la clave para su supervivencia evolutiva, ya que los protege de los efectos adversos de la acumulación de mutaciones deletéreas y produce regularmente mutaciones ventajosas. Sin embargo, es igualmente claro que nuestro conocimiento de la recombinación y sus determinantes sigue siendo irregular para la mayoría de los virus de ARN, de modo que se necesitan muchos más datos para una comprensión definitiva de la evolución de la recombinación. Por ejemplo, será importante medir con precisión las tasas de recombinación en virus que difieren notablemente en sus estrategias para controlar la expresión génica. Afortunadamente, es probable que el desarrollo de métodos de secuenciación de próxima generación facilite la adquisición de datos que conducirán a nuevos conocimientos importantes sobre las causas y consecuencias de la recombinación en esta importante clase de agente infeccioso.

Recuadro 1 | ¿Algunos virus están mejor adaptados para hacer frente al inevitable cambio de plantilla?

Si las polimerasas de ARN virales albergan una procesividad limitada y el cambio de molde puede generar genomas disfuncionales 29,116, el proceso de cambio podría representar un riesgo para los virus de ARN. ¿Podrían las características específicas de algunos virus de ARN limitar los riesgos potenciales asociados con el cambio frecuente de plantilla? La recombinación de ARN de elección de copia depende de la similitud de secuencia, reduciendo así la probabilidad de recombinación ilegítima y la posibilidad de recombinación entre cepas relacionadas lejanamente, las cuales presentan altos riesgos de generar genomas deletéreos. Sin embargo, la similitud de secuencia es menos relevante para la recombinación de elección de copia cuando el genoma viral está cubierto por nucleoproteínas, y esto podría explicar por qué las partículas interferentes defectuosas se encuentran con frecuencia en los virus de ARN de cadena negativa. De manera similar, aunque el proceso de dimerización en VIH no favorece la homodimerización de genomas, la compatibilidad de secuencias en el sitio de inicio de dimerización es crucial para la formación de partículas heterocigóticas y, por tanto, recombinantes 117. Esto también puede explicar, en parte, la ausencia de recombinación entre VIH-1 y VIH-2, a pesar de muchos casos de coinfección 118, y un proceso similar podría contribuir al reordenamiento de patrones no aleatorios que se observa en algunos virus segmentados 119.

Finalmente, el riesgo de producir mutaciones deletéreas por recombinación es más bajo cuando los puntos de corte de la recombinación caen entre genes, proteínas o dominios de proteínas en lugar de dentro de ellos 30. La observación de que la mayoría de los dominios intergénicos e interproteicos del VIH exhiben una estructura de ARN fuerte es particularmente sorprendente a este respecto, ya que estas estructuras favorecen el cambio de molde en las regiones genómicas donde es menos probable que la recombinación sea disruptiva 120. De manera similar, es probable que los motivos conservados que contribuyen a los eventos de cambio de plantilla específicos para la transcripción discontinua en coronavirus también mejoren el cambio de plantilla en estas regiones intergénicas, lo que a su vez limita las posibilidades de recombinación intraproteica (en un fenómeno que recuerda al reordenamiento).

Recuadro 2 | Midiendo las tasas de recombinación en virus de ARN

Las tasas de recombinación en los virus de ARN se han medido de dos formas diferentes: la tasa intrínseca de cambio de plantilla que se produce durante la replicación y la tasa de recombinación que se puede inferir a nivel de población. Desafortunadamente, aún no se han realizado estudios comparativos a gran escala de las tasas de recombinación utilizando cualquiera de los enfoques. Para medir con precisión la frecuencia del cambio de plantilla, es necesario acceder a los productos recombinantes poco después de su generación, antes de que pueda tener lugar cualquier forma de selección. Aunque inicialmente se midieron in vitro, las tasas de recombinación ahora se obtienen a partir de experimentos de ciclo único en células coinfectadas en cultivo. Estos experimentos proporcionan información valiosa sobre la frecuencia y los mecanismos de recombinación, pero no necesariamente imitan los sistemas naturales, en los que se desconoce la frecuencia de la coinfección. La frecuencia de la coinfección depende de muchos factores, incluido el tamaño de la población viral, la frecuencia de diferentes variantes en la población y la probabilidad de infección mixta. Las tasas de recombinación también pueden estimarse en hospedadores vivos 112, como se ha llevado a cabo en las infecciones naturales por VIH 34.

Los métodos que estiman la tasa de recombinación a nivel de población se basan en el análisis de la secuencia de genes 8 y excluyen necesariamente las formas recombinantes deletéreas que se han eliminado mediante selección purificadora. Algunos de estos enfoques exploran el desequilibrio de ligamiento en conjuntos de datos genéticos de toda la población 113,114, mientras que otros se basan en enfoques coalescentes para proporcionar estimadores de la tasa de recombinación de la población 115. El poder de estos enfoques es que permiten un marco estandarizado para comparar las tasas de recombinación. Sin embargo, están limitados porque la señal de recombinación a veces es difícil de distinguir de patrones de mutación particulares o de otros factores como la estructura geográfica en los datos, y que dependen en gran medida de la muestra de secuencias utilizadas en el análisis, que puede ser tanto pequeños como sesgados.

Recuadro 3 | Recombinación y emergencia viral

Para la mayoría de los virus de ARN, la transmisión entre especies es la forma más común de que un virus ingrese a un nuevo hospedador. La recombinación podría ayudar en este proceso porque permite que los virus exploren una mayor proporción del espacio de secuencias del que es accesible por mutación en cualquier momento, aumentando así la probabilidad de encontrar una configuración genética que facilite la adaptación del hospedador. En particular, muchas enfermedades humanas de reciente aparición son causadas por virus de ARN que muestran recombinación activa o reordenamiento. La recombinación y el reordenamiento también son formas poderosas para que los virus emergentes adquieran nuevas combinaciones antigénicas que pueden ayudar al proceso de transmisión entre especies. La mezcla continua de genes que codifican las proteínas de la envoltura de hemaglutinina y neuraminidasa del virus de la influenza A (un virus que se asocia comúnmente con la aparición de pandemias humanas) representa un poderoso ejemplo de los beneficios de la recombinación y el reordenamiento del virus 50,60.

Sin embargo, en la mayoría de los casos, la aparición de un virus específico no puede atribuirse directamente a su capacidad para recombinarse. Por ejemplo, aunque el VIH-1 se recombina a un ritmo elevado, no hay pruebas de que la recombinación ayude a la transferencia entre especies del virus de la población reservorio de chimpancés a los seres humanos. De hecho, hay pocos casos en los que la recombinación parece haber dado lugar directamente a la aparición de virus. Uno de los pocos ejemplos es el virus alfavirus de la encefalitis equina occidental, que se generó mediante la recombinación entre un virus similar a Sindbis y un virus similar al virus de la encefalitis equina oriental 121. De manera similar, un nuevo coronavirus que surgió en pavos es un virus de la bronquitis infecciosa recombinante que adquirió un gen que codifica la proteína de pico de otro coronavirus 122. Por último, es probable que el virus del sarcoma de Rous retrovirus haya adquirido patogenicidad a través de la adquisición de un oncogén 123 celular mediada por recombinación. En resumen, los datos disponibles sugieren que aunque la recombinación a veces es directamente útil para el proceso de transmisión entre especies, no es un precursor necesario para una emergencia viral exitosa.


El material complementario electrónico está disponible en línea en https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.3723952.

Publicado por la Royal Society. Reservados todos los derechos.

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Orígenes de las diferencias raciales en las poblaciones humanas

Las diferencias raciales y étnicas han evolucionado a través de la selección natural en adaptación a diferentes condiciones ambientales, combinadas con el aislamiento reproductivo. Durante el período glacial más reciente, hace unos 100.000 años, gran parte de la extensión de la tierra estuvo cubierta por hielo, lo que proporcionó las condiciones para la evolución separada de los blancos en el oeste, las poblaciones de mongoloides en el este y los negros en el sur (1). Desde entonces ha ocurrido mucha migración, con mezcla de genes. La diferencia racial más notoria es la pigmentación de la piel. Una pregunta obvia es ¿por qué los blancos y los asiáticos están tan ligeramente pigmentados? Una hipótesis plausible implica la adaptación en sus latitudes a niveles bajos de radiación ultravioleta necesaria para la conversión de la provitamina D en vitamina D en la piel. La vitamina D activada es esencial para la calcificación adecuada de los huesos y evitar el raquitismo en la infancia. Además, el raquitismo en las mujeres dificulta el parto a través de la deformación pélvica, lo que lleva a la muerte de las madres y los bebés en condiciones médicas primitivas, una fuerte presión selectiva. Una prueba experimental interesante de esta explicación se realizó con cerdos de silla de montar, que están pigmentados de forma oscura en la parte media del cuerpo y poco pigmentados en las regiones dorsal y caudal. Las excepciones también pueden ser instructivas, específicamente los esquimales y los pigmeos africanos. Experimentan poca irradiación ultravioleta en las regiones árticas y bajo el dosel de la selva tropical, respectivamente. Los esquimales obtienen la vitamina D activada del pescado y el hígado de foca, mientras que los pigmeos pueden obtener la suya de las larvas de insectos en su dieta (1). Una interacción gen-ambiente que involucra a la proteína sérica β-2 polimórfica Gc puede explicarse de manera similar porque Gc2 es una proteína portadora de vitamina D más eficaz que Gc1. La deficiencia de vitamina D es de alto interés epidemiológico debido al aumento de los riesgos de cáncer de colon y enfermedades cardíacas recientemente, la Asociación Estadounidense de Química Clínica informó un gran aumento en las pruebas de vitamina D y sus metabolitos activos.

En un análisis de HapMap (43), algunas de las señales más fuertes de la selección reciente aparecen en cinco genes no ligados involucrados en la pigmentación de la piel en europeos (OCA2, MYO5A, DTNBP1, TYRP1 y SLC24A5), de acuerdo con eventos selectivos separados. Incluidos en los resultados del estudio de SNP, haplotipo y secuenciación hay marcadores amplios para evaluar los orígenes de la población, de modo que la raza identificada subjetivamente ya no tenga que ser una variable de confusión en el análisis.


¿Por qué la deriva genética genera desequilibrio de ligamiento negativo? - biología

HOY DIA , exploramos los efectos del tamaño de la población finita y la endogamia sobre la variación genética, y mostramos que esto puede conducir a un cambio evolutivo aleatorio (o "deriva"). La mutación es, por supuesto, una especie de cambio genético aleatorio, pero la deriva genética puede funcionar mucho más rápido.

Primero debemos estudiar la teoría de la endogamia, que puede ser "regular", por ejemplo, en el apareamiento entre hermanos, como los faraones del Antiguo Egipto, o como un simple efecto del apareamiento aleatorio en poblaciones pequeñas. Primero estudiamos sistemas regulares de endogamia , luego continúe con cómo el tamaño pequeño de la población puede causar tanto deriva genética y endogamia.

Si un individuo se aparea con un pariente (¡o consigo mismo! Como en algunas plantas o caracoles), la descendencia puede ser homocigótica para una copia de un alelo que es idéntico por descendencia de uno de los antepasados:

. en el diagrama, un macho es homocigoto para dos copias de un alelo -- heredado de una sola copia en un antepasado. Esto se debe en parte a que su madre también era la sobrina de su padre (un tipo de endogamia que es común en muchas sociedades humanas).

los Coeficiente de consanguinidad, F, se utiliza para medir la fuerza de la endogamia. F= probabilidad de que dos alelos en un individuo sean idéntico por descendencia ( EII ). F representa repararíndice de ación, debido al aumento de la homocigosidad, o fijación, que resulta de la endogamia.

Nota: dos alelos que son idéntico por descendencia debe ser idéntico en estado . Sin embargo, a menudo se puede producir un homocigoto para un alelo identificable sin endogamia en su ascendencia reciente. Por lo tanto La identidad en el estado no implica necesariamente la identidad por descendencia. .

¿La endogamia es siempre mala?

En general, no se recomienda la endogamia debido a la existencia de alelos recesivos deletéreos en la mayoría de las poblaciones. Aunque estos deberían ser raros por gen (generalmente mucho menos de 10 -3, ver balance de selección de mutación), habrá muchos alelos deletéreos por genoma. Según algunas estimaciones, usted y yo llevamos aproximadamente 1 mutación oculta fuertemente perjudicial. Cuando son homocigotas, estas mutaciones reducen la aptitud, por lo que la endogamia conducirá a depresión endogámica a medida que se expresan las mutaciones homocigotas.

Sin embargo, la endogamia no es del todo mala y muchos organismos se reproducen habitualmente. Los animales como las avispas del higo y ciertos parásitos se aparean regularmente con sus hermanos, y la autofecundación es común en muchas de las malezas más agresivas de la agricultura.La ventaja es presumiblemente ecológica, ya que una sola hembra puede colonizar un recurso u hospedador vacío. También puede haber una ventaja genética al evitar la recombinación entre loci adaptativos. Se supone que los recesivos deletéreos en especies habitualmente endogámicas se han eliminado en su mayoría por selección.

En las sociedades humanas donde algunas familias tienen mucha riqueza, o donde se paga una dote nupcial, la endogamia es común. Algunos ejemplos son las familias reales europeas y el subcontinente indio. ¡Quizás aquí la idea sea evitar la "recombinación" de la riqueza con otras familias!

En cualquier caso, la endogamia leve, como el apareamiento entre primos hermanos o tío-sobrina, no es tan peligrosa. Charles Darwin se casó con su prima hermana, Emma Wedgewood, y tuvo la asombrosa cantidad de 10 hijos. Algunos estaban enfermos o murieron jóvenes, pero esto era común en los días anteriores a la penicilina.

SISTEMAS REGULARES DE CONSGRACIÓN

Podemos medir F fácilmente en sistemas regulares de endogamia, utilizando el método de "análisis de ruta" de Sewall Wright:

EFECTO DE LA CONSGRACIÓN EN LAS POBLACIONES

Considere dos alelos, A, y a con frecuencias p, q con endogamiaEII) a tasa F:

Automóvil club británico = (1-F)pag 2 [exógamo] + Fp [endogámico] (ver figura a la derecha) = pag 2 + F(pag-pag 2 )
= pag 2 + Fp(1-pag)
= pag 2 + Fpq

De manera similar, la frecuencia de los otros homocigotos, Automóvil club británico = q 2 + Fpq

Todas las frecuencias de genotipo deben sumar 1, por lo que el extra 2Fpq Automóvil club británico y Automóvil club británico homocigotos deben haber venido de los heterocigotos (que no pueden ser EII, ya que ni siquiera son idénticos en estado), y así, en general, las frecuencias son: endogamia conduce a un reducción de la heterocigosidad dentro de la población. los heterocigosidad (Het, es decir, la proporción de heterocigotos bajo consanguinidad) se reduce en una fracción F en comparación con la expectativa exógena (Hardy-Weinberg) HetHW = 2pq:

Evolución determinista vs estocástica

La ley de Hardy-Weinberg es la base de toda la teoría de la genética de poblaciones, pero asume que en ausencia de selección u otras fuerzas evolutivas, absolutamente no el cambio de frecuencia genética ocurre durante la reproducción. Esto sería cierto en una población infinitamente grande en estas condiciones, la selección sería completamente predecible y determinista .

Sin embargo, esto solo es aproximadamente cierto en poblaciones reales de tamaño finito. Suponga una población diploide de tamaño constante norte. Cada uno de 2norte los alelos se copian en gametos, que se unen para formar la próxima generación. Incluso si los alelos son iguales en aptitud (neutrales), algunos no se reproducirán, mientras que otros lograrán transmitir varias copias a la siguiente generación.

A continuación se muestra un ejemplo de deriva. Imagine una especie rara mantenida en un zoológico con una población de solo seis individuos diploides. Hay un total de 12 alelos (numerados del 1 al 12 en la generación 0). Se supone que todos los alelos se ajustan por igual, por lo que la evolución es neutra. Los alelos también pueden ser genéticamente distinguibles o "de diferente estado" (representados por colores).

Si la población de origen silvestre fuera grande, todos los alelos de la generación 0 habrían venido de diferentes ancestros, ninguno sería idéntico por descendencia (EII) . Sin embargo, por casualidad se pierden algunos alelos en cada generación. Después de un número moderado de generaciones, cada alelo finalmente se convertirá en una copia de solo uno de los alelos originales, o EII . En el diagrama, todos los alelos se convierten en EII al alelo 1 de la séptima generación. Otra forma de decir esto es que, mirando hacia atrás en el tiempo, el tiempo de coalescencia de los alelos en la población final es de hace 7 generaciones.

Alelos que son EII también debe ser idéntico en estado (salvo mutación). Debido a que la población se ha vuelto fija para el alelo 1, también se ha vuelto fija para el estado alélico al que pertenece el alelo 1 ("amarillo"). Por lo general, hay menos estados alélicos que alelos, por lo que la fijación del estado (gen. 5, arriba) puede ocurrir antes que la identidad por descendencia (gen. 7). La evolución aleatoria en la frecuencia de los estados alélicos se llama deriva genética .

Este tipo de evolución no es predecible, es aleatoria o estocástico . La evolución estocástica ocurre en cualquier población finita, esté operando o no la selección. - ninguna evolución es completamente determinista . Incluso en poblaciones grandes, la evolución es solo aproximadamente determinista.

La deriva es más lenta en poblaciones más grandes. ¿Por qué? Si lanzo una moneda dos veces y obtengo 2 caras, no se sorprendería. Si lanzara 20 veces y tuviera 20 caras, te sorprenderías mucho. Si anotase 200 caras en la misma cantidad de lanzamientos, con razón sospecharía que estoy haciendo trampa. De manera similar, si tenemos dos alelos en una población (equivalentes a cabezas y colas), obtenemos una mayor varianza de la frecuencia de los alelos si tenemos una población pequeña. Esto equivale a obtener una fracción más variable de caras cuando se lanza una moneda al aire un número reducido de veces.

Impredecibilidad predecible (recuerde, ciencia = predicción precisa!)

No podemos predecir exactamente lo que va a suceder en la deriva genética, pero la distribución de resultados es conocido y útil. Podemos cuantificar lo siguiente:

1) El frecuencia genética media . Las probabilidades para dos alelos en una sola generación están dadas por la distribución binomial, con probabilidad binomial pag y número de ensayos norte. La media, o frecuencia esperada en el futuro es simplemente la probabilidad binomial pag (de manera similar, la fracción promedio de caras es 0.5 igual que la probabilidad de una sola cara en cada lanzamiento).

2) El varianza de la frecuencia genética después de una generación. La varianza binomial es:

Conociendo la varianza para una sola generación, podemos predecir las consecuencias a largo plazo de la deriva, incluida la distribución de probabilidad para la frecuencia de los alelos después de un número determinado de generaciones. (¡Las matemáticas están, desafortunadamente, más allá de este curso!).

3) El probabilidad de que un alelo en particular eventualmente sea fijo . Sabemos que uno de los alelos eventualmente asumirá la probabilidad de que sea cualquier alelo en particular, es simplemente la fracción que el alelo tiene inicialmente en la población, o.

4) Con el tiempo, cualquier población se fijará para uno de los alelos originales, y también podemos predecir aproximadamente cuánto tiempo llevará esto. Mirando hacia atrás, este es el tiempo de coalescencia de una población determinada. El tiempo de coalescencia viene dado por (tasa de fijación) -1 (ver más abajo) y, por lo tanto, será aproximadamente 2norte generaciones.

EJEMPLOS DE DERIVA GENÉTICA

La deriva genética es importante por naturaleza. Aquí hay un ejemplo reciente de una zarza asiática (Rubus alceifolius) que es una maleza introducida en algunas islas del Pacífico. La variación genética se estudió mediante una técnica de huellas dactilares de ADN llamada "Polimorfismos de longitud de fragmentos amplificados" - AFLP para abreviar. Cada "carril" vertical en el gel representa ADN de un solo individuo, se cree que cada banda de AFLP representa un fragmento de ADN independiente, y los polimorfismos se revelan por la presencia o ausencia de bandas. En su área de distribución nativa (Vietnam, derecha), esta especie es altamente polimórfica, mientras que en una población introducida (la isla de R & eacuteunion, izquierda), no se observan polimorfismos. Esto sugiere que la población fundadora era muy pequeña y que se ha perdido toda variación. (ver Amsellem L et al. 2000, Mol. Ecol. 9: 443-455, reproducido con autorización).

La deriva genética como causa de endogamia

Pero el 2norte Los alelos de la generación anterior pueden ser EII ellos mismos de la endogamia en generaciones anteriores. La fracción de alelos en la generación. t que son EII debido a la endogamia antes de la generación t - 1 es:

(B) F también puede medir la endogamia como resultado de la subdivisión en dos o más poblaciones finitas. Recuerde que cuando asumimos Hardy-Weinberg, también asumimos una falta de migración (es decir, mezcla de poblaciones).

Cuando tomamos muestras de varias subpoblaciones con diferentes frecuencias de genes que no se aparean al azar entre sí, el déficit de heterocigotos nos da una medida de identidad por descendencia producida por la subdivisión de la población.

Esta endogamia entre poblaciones generalmente se escribe FS T, que significa endogamia F) debido a la subdivisión en Subpoblaciones relativas a la Tpoblación otal.

Por ejemplo, suponga muchas poblaciones de tamaño finito norteparten de la misma frecuencia génica y se separan durante t generaciones. Dentro de cada población de apareamiento aleatorio no hay déficit de heterocigotos, por supuesto, pero cada población está acumulando identidad por descendencia a una tasa de por generación (en promedio). Entre poblaciones , esto da como resultado un déficit heterocigoto creciente, o una desviación de Hardy-Weinberg. Esta déficit de heterocigotos es medido por F S T. Si todas las poblaciones son de tamaño norte, los FS T debe ser igual al nivel de identidad por descendencia o endogamia , F, producido en promedio por deriva dentro de cada población en relación con la población fuente inicial. ¡¿Limpio, eh ?!

Puede probar algunas simulaciones de deriva usted mismo, ir a la selección natural y simulaciones de deriva. Puede usar algunos de estos (DRIFT.EXE y PDRIFT.EXE) para obtener una estimación del nivel de endogamia y déficit de heterocigotos (F o FS T) acumulados durante la deriva genética de hasta 100 poblaciones.

FS T se utiliza ampliamente para estudiar la variación de la frecuencia genética en un rango geográfico como una medida de la subdivisión de la población. Este tema, que no podemos cubrir aquí (¡qué lástima!), A menudo se denomina estructura poblacional .

TAMAÑO DE POBLACIÓN EFECTIVO

Incluso sin un sesgo determinista o selección natural, los alelos generalmente no tienen la misma probabilidad de transmitirse, como se requiere en estos modelos simples. Los genetistas de poblaciones solucionan este problema calculando un valor idealizado o tamaño efectivo de la población que produce aproximadamente la misma tasa de deriva genética en sus modelos simples que la población real con toda su complejidad. El tamaño efectivo de la población puede ser bastante diferente del tamaño real de la población. Dos ejemplos:

1) Sexos separados. La teoría simple anterior asume que un solo individuo puede tener dos alelos IBD para un solo alelo en la generación anterior. De hecho, solo pueden hacer esto si hay autofecundación. En organismos dioicos como nosotros, esto no es (¡todavía!) Posible. Por lo tanto, los sexos separados imponen cierta exogamia y ralentizan el desarrollo de la identidad por descendencia: el tamaño efectivo es marginalmente mayor que el tamaño real de la población.

2) Proporción desigual de sexos. En especies que mantienen harenes, como el elefante marino (ver más adelante en SELECCIÓN SEXUAL Y SEXUAL ), un solo macho puede comandar casi todos los apareamientos luchando contra otros machos. De manera similar, en los rebaños de vacas modernos casi todas las hembras son fertilizadas artificialmente, un solo toro proporciona suficiente esperma para miles de crías. Aunque hay millones de vacas en Gran Bretaña, los terneros son en su mayoría progenie de muy pocos toros. Por lo tanto, el tamaño efectivo de la población puede ser de cientos en lugar de millones, porque los genes de la población se canalizan a través de estos pocos toros en cada generación.

Durante esta conferencia, medimos la endogamia utilizando el coeficiente de consanguinidad , F. Aplicamos este método a sistemas regulares de endogamia , y luego probé algo un poco más complicado: usar F para medir endogamia debido a la deriva genética en poblaciones finitas.

La ley de Hardy-Weinberg es muy útil y los modelos simples de selección natural funcionan bien la mayor parte del tiempo. Sin embargo, estos modelos tienen el pequeño inconveniente de que dependen del supuesto de tamaños de población infinitos. Antes de hoy, modelamos la evolución en términos de frecuencias de genes infinitamente divisibles. De hecho, esto simplemente no funciona: algunas de las evoluciones más interesantes ocurren cuando mezclamos aleatorio deriva genética - debido a tamaños de población finitos - con determinista fuerzas - selección. La deriva puede o no ser importante en la evolución, pero siempre sucede, porque las poblaciones son siempre finitas.

Por ahora, vale la pena saber que la ecuación caracteriza quizás el problema genético más importante en la conservación. La ecuación será importante en cualquier especie con bajo nivel general norte por ejemplo, en muchos grandes mamíferos en peligro de extinción, como los tigres en el bosque de Gir en la India, las panteras de Florida y los rinocerontes de Sumatra.

¡Bien! ¡Probablemente sea suficiente por hoy!

FUTUYMA, DJ 1998. Biología evolutiva. Capítulo 11 (págs. 297-314).
Estructura poblacional apuntes de conferencias (¡opcional!).


Tendencias futuras en la cría animal debido a las nuevas tecnologías genéticas

La teoría de Darwin de la evolución por selección natural se basa en tres principios: (a) variación (b) herencia y (c) selección natural. Aquí, tomo estos principios como excusa para repasar algunos temas relacionados con las perspectivas futuras de investigación en Cría Animal. Con respecto al primer principio, describo dos formas de variación diferentes de la mutación que se están volviendo cada vez más importantes: la variación en el número de copias y los microARN. Con respecto al segundo principio comento la posible relevancia de la herencia no mendeliana, los llamados efectos epigenéticos, de los cuales la impronta genómica es la mejor caracterizada en especies domésticas. Con respecto al principio de selección, enfatizo la importancia de la selección por los rasgos sociales y cómo esto podría contribuir tanto a la productividad como al bienestar animal. Por último, analizo el impacto de la biología molecular en la cría de animales, los logros y las limitaciones del locus de rasgos cuantitativos y la selección clásica asistida por marcadores y el futuro de la selección genómica.


Población y muestras

Se recolectaron muestras de sangre periférica de 100 personas coreanas sin parentesco en Corea del Sur. Cada individuo era el hijo de un matrimonio no consanguíneo de miembros de la misma nacionalidad dentro de tres generaciones. Se obtuvieron consentimientos informados de los participantes. Todos los procedimientos seguidos fueron de acuerdo con los estándares éticos del Comité Responsable de Experimentación Humana (aprobado por el Comité de Ética en Investigación Biomédica de los Institutos de Ciencias Biológicas de Shanghai, No. ER-SIBS-261408) y la Declaración de Helsinki de 1975, revisada. en 2000. Además, se recopilaron datos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en todo el genoma de 182 chinos han no relacionados y 90 individuos japoneses del Proyecto HapMap (International HapMap, 2003) y el Proyecto 1000 Genomas [4], y se realizaron comparaciones realizado con 663 individuos (630 individuos a través de Control de Calidad) que representan 8 poblaciones en todo el mundo del Proyecto HapMap, el Proyecto 1000 Genomas y el Proyecto PanAsia SNP [5] (Fig. 1a, Archivo adicional 3: Tabla S1).

Genotipado y control de calidad de datos

Se genotipifica un conjunto de 934.968 loci en 100 muestras coreanas con Affymetrix Genome-wide Human SNP Array 6.0. * Los archivos .CEL que contienen datos de intensidad sin procesar se analizaron con Birdsuite versión 1.5.3 [16]. Para los análisis posteriores se emplearon solo SNP autosómicos con una tasa de pérdida inferior a 0,05. Para los propósitos de este estudio, solo se utilizaron SNP con números de secuencia de referencia (RS) y cadenas especificadas por el proveedor en la combinación de datos. Para diferentes propósitos de análisis, se generaron varios conjuntos de datos combinados. Los dos primeros conjuntos de datos (conjunto de datos 1 y conjunto de datos 2) contienen 13,576 SNP para 1002 individuos de las doce poblaciones y 733,113 SNP para 439 individuos de seis poblaciones de Asia oriental (BMON, CHB, CHD, JPT, KOR y QHM). Estos conjuntos de datos se utilizaron para estimar el TEA. Y el conjunto de datos 1 también se preparó para el análisis de componentes principales [17], los análisis de ESTRUCTURA [10] y Admixture [11] y la estimación del flujo de genes, de modo que los SNP en alto desequilibrio de ligamiento (LD) se han eliminado de este conjunto de datos. El tercer conjunto de datos (conjunto de datos 3) contiene 44,549 SNP para 596 individuos que representan nueve poblaciones de Asia oriental (excepto las muestras de JPRK), que se utilizó para análisis de la estructura de la población de las poblaciones de Asia oriental únicamente. En el cuarto conjunto de datos (conjunto de datos 4), mantuvimos todos los SNP genotipados en todas las muestras respectivamente, y los usamos para estimar FS T y detección de AIM [8]. El último conjunto de datos (conjunto de datos 5) se basó en el conjunto de datos 4, pero escalonado particularmente para calcular LD.

Para controlar el efecto de lote potencial durante nuestra integración de datos, corregimos la frecuencia alélica de BMON y QHM [6] comparando genotipos de individuos CHB y JPT idénticos entre el conjunto de datos de [6] y nuestros propios datos. Porque CHB y JPT también se incluyeron en el mismo conjunto de datos junto con BMON y QHM en [6]. Para evitar cualquier posible sesgo sistemático introducido durante la integración de datos, volvimos a llamar al SNP para los individuos de HapMap a partir de los datos de intensidad sin procesar de Affymetrix (archivos .CEL).

Análisis de la estructura de la población

La diferencia genética entre poblaciones se midió mediante FS T que se calculó siguiendo una estimación insesgada [18]. El análisis de componentes principales (PCA) se realizó a nivel individual utilizando EIGENSOFT [17]. El mapa fue dibujado por R (versión 2.15.2) basado en la información proporcionada por http://www.mapsofworld.com/. Usamos una distancia de compartición de alelos (ASD) como una medida de la distancia genética entre individuos, y se generaron matrices de distancia genética interindividual de 1002 × 1002 y 439 × 439 de acuerdo con los genotipos de 13,576 y 733,113 SNP autosómicos respectivamente (conjunto de datos 1 y amp2) . El árbol de individuos se reconstruyó basándose en la distancia de ASD y utilizando el algoritmo de unión de vecinos [19] con el paquete de software de análisis de genética evolutiva molecular (MEGA versión 4.0) [20]. Los árboles de poblaciones, así como los componentes, se reconstruyeron utilizando el método de máxima verosimilitud [21] con el programa CONTML en el paquete PHYLIP (versión 3.695) [22]. El análisis de agrupamiento de K-mean se realizó con el software R. La ascendencia de cada persona se infirió mediante un análisis de conglomerados bayesianos implementado en el programa STRUCTURE [23, 10]. Ejecutamos STRUCTURE desde K = 2 a K = 7 y se repite 5 veces para cada sencillo K. Todas las ejecuciones de STRUCTURE utilizaron 15.000 iteraciones después de un quemado de 15.000 de longitud, con el modelo de mezcla y asumiendo que las frecuencias alélicas estaban correlacionadas [23]. El Aditivo [11] también se utilizó con el mismo propósito.

Examinamos los marcadores informativos de ascendencia (AIM) [8] para distinguir el chino Han, el japonés y el coreano. Estos AIM fueron seleccionados por los siguientes tres criterios: 1) frecuencia de alelos altamente diferenciada entre cada dos poblaciones (medida por FS T) 2) Distancia entre marcadores superior a 500 Kb 3) Coeficiente de correlación de Matthews (MCC) de un panel de AIM basado en PC1 no inferior a 1,0. MCC se define de la siguiente manera:

donde TP es el número de verdaderos positivos, TN es el número de verdaderos negativos, FP es el número de falsos positivos y FN es el número de falsos negativos [8]).

Estimación del tamaño efectivo de la población y el tiempo de divergencia

Primero escalonamos los datos del genotipo con BEAGLE [24]. Para mejorar la precisión de la inferencia de haplotipos (fases), combinamos esos conjuntos de datos de la misma fuente e hicimos una estimación adicional de forma independiente.

Luego calculamos el desequilibrio de ligamiento por pares (r 2) de cada par de SNP con una distancia genética menor a 0,25 cM en cada población. Y el tamaño efectivo de la población (Nmi) de t hace generacionest = 1/2C (2) [9]) se puede estimar para cada población en cada categoría de distancia como Nmi = 1/(4C) * [(1 / rLD 2) -2] (3) [9], donde C es la distancia genética. Todo rLD 2 se ajustan como (rLD 2 –1 / n), donde n es el tamaño de la muestra (número de cromosomas) [9]. Tiempo de divergencia (TF) se puede estimar por 2NmiFS T (4) [9]. Aquí, FS T los valores aún se calcularon siguiendo una estimación insesgada. nortemi se calculó como el promedio de las medias armónicas de las categorías de distancia de recombinación relevantes. Usamos categorías de distancias 0.01 cM a 0.25 cM (correspondientes a 200 a 5000 generaciones atrás) para estimar N interpoblacionesmi [9].

Estimación del flujo de genes

Utilizamos la prueba D y la prueba F para detectar y estimar el flujo de genes [12]. Todas las variaciones y puntuaciones Z se calculan mediante delete-m jackknife [25].

En la prueba D, el valor D indica la diferencia de los dos patrones de alelos ABBA y BABA (archivo adicional 13: Figura S11A). Un valor D significativo positivo o negativo (| Z | & gt 2.58, pag & lt 0.01) sugiere la existencia de un flujo de genes ya sea de W a Y o de W a Z. X está fuera del grupo. En genética de poblaciones, D se calcula mediante


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