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En las mitocondrias, ¿cuál es el mecanismo por el cual los electrones se transfieren entre diferentes citocromos?

En las mitocondrias, ¿cuál es el mecanismo por el cual los electrones se transfieren entre diferentes citocromos?


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¿Y cómo se obtiene la energía de la disminución del "nivel de energía" del electrón utilizado para generar el gradiente quimiosmótico?


Buena pregunta. Creo que la imagen común de la cadena de transporte de electrones como una secuencia de máquinas moleculares que pasan a lo largo de un "electrón de alta energía" es bastante engañosa desde el punto de vista bioquímico. Lo que realmente está sucediendo es solo una serie de reacciones redox de liberación de energía (exotérmicas). Los complejos respiratorios son enzimas que catalizan estas reacciones y acoplan la energía liberada en cada reacción al bombeo de protones contra un gradiente.

Como ejemplo, consideremos la reacción que lleva a cabo el Complejo I, donde se oxida el NADH:

NADH + H $ ^ + $ + CoQ $ iff $ NAD $ ^ + $ + CoQH $ _2 $

Esta reacción transfiere un ion hidruro (H $ ^ - $) que lleva dos electrones del NADH, que es aceptado por CoQ. Dado que CoQ es un aceptor de electrones mucho mejor que NAD $ ^ + $, esta reacción es muy favorable con un $ Delta G $ de aproximadamente -85 kJ. Así que se libera bastante energía y parte de esta energía es capturada por el Complejo I para bombear cuatro protones a través de la membrana interna.

Tenga en cuenta que los electrones no "viajan" por sí mismos a través del Complejo I de alguna manera. Los electrones están unidos a moléculas que participan en una reacción redox. Y no tiene mucho sentido decir que el "nivel de energía" de un electrón específico está disminuido. Más bien, los compuestos del lado derecho tienen una energía libre más baja $ G $ en total que los del lado izquierdo y, por lo tanto, la reacción en general libera energía (la diferencia de energía libre $ Delta G $ es negativa). Además, si observa las estructuras químicas de CoQ y CoQH2 --- y absolutamente debería mirar las estructuras en bioquímica, los nombres por sí solos no son muy útiles --- encontrará que los electrones involucrados en realidad están deslocalizados en CoQH2, por lo que no hay forma de saber qué electrón va a dónde.

El mismo razonamiento se aplica a los otros complejos respiratorios. El complejo III oxida CoQH $ _2 $ de nuevo a CoQ acoplándolo a la reducción del citocromo C,

CoQH $ _2 $ + 2 Ferricitocromo-C $ iff $ CoQ + 2 Ferrocitocromo-C + 2 H $ ^ + $

Esta reacción también es favorable y, de nuevo, la energía liberada se utiliza para bombear protones. Finalmente, el Complejo IV oxida el citocromo C y transfiere electrones a O $ _2 $, también una reacción redox liberadora de energía. Los mecanismos de reacción son mucho más complicados, por supuesto, involucrando varios grupos químicos unidos a las enzimas, pero este es el resultado neto.

De modo que la "cadena respiratoria" no es una cinta transportadora de electrones; es una secuencia de reacciones redox acopladas. El resultado neto de las reacciones del Complejo I + III + IV es que el NADH ha perdido electrones y el oxígeno ha ganado electrones, pero no son necesariamente los mismos electrones, y no tiene sentido hablar de "nivel de energía" de los electrones en este contexto. Para comprender la energética, debemos mirar todos los compuestos y reacciones involucrados.


Todos los miembros del Sistema de Transporte de Electrones (ETS) están organizados en "complejos", grupos de enzimas y otras proteínas. Estos complejos están próximos entre sí, de modo que se pueden pasar electrones entre ellos. Los diferentes citocromos y otros manipuladores de electrones tienen diferentes afinidades (atracciones) por los electrones. Los que están al comienzo del ETS tienen menos afinidad por los electrones que los que están al final. La razón por la que los electrones se mueven a través del ETS se debe a esa mayor atracción de electrones por los complejos posteriores en la vía. Estos complejos se colocan entre sí de modo que no se produzcan "cortocircuitos"; los electrones no saltan ningún escalón por el ETS. Finalmente, el electrón de "baja energía" del último complejo es absorbido por ese gran oxígeno que acapara electrones.

La energía perdida por el electrón al pasar entre los portadores no se recolecta directamente para bombear protones. La importancia de esta "pérdida de energía" es que hace que la transferencia de electrones sea un proceso espontáneo que asegura su paso por el ETS. La entrada típica en el ETS implica que NADH dona un ion hidrógeno a la matriz y un par de electrones a la NADH deshidrogenasa. Los electrones finalmente se transfieren a la coenzima Q móvil. Esto ahora atrae un par de iones de hidrógeno de la matriz mitocondrial que luego induce el funcionamiento de una bomba de protones. Esto bombea iones de hidrógeno al espacio de la membrana interna creando el gradiente electroquímico.

Entonces, en general, la llegada de electrones, con los iones de hidrógeno concomitantes, cambia la conformación (forma) de las bombas que traslocan los protones para construir el gradiente. Los electrones finalmente pasan al oxígeno, formando agua con la ayuda de algunos iones de hidrógeno de repuesto. Esta eliminación de electrones permite que los miembros del ETS sean receptivos a otra carga de electrones del NADH.

Referencia 2do párrafo: http://www.physiologymodels.info/metabolism/ETSOXPHOS/ets.htm Este es un buen sitio para leer más y ver algunos diagramas, especialmente en el segundo panel, "Complejo I".

Referencia 1er párrafo: Biología Molecular de la Célula; Alperts, Watson, et.al.


Durante el proceso, se crea un gradiente de protones cuando los protones se bombean desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana de la célula, lo que también ayuda a impulsar la producción de ATP. A menudo, el uso de un gradiente de protones se conoce como el mecanismo quimiosmótico que impulsa la síntesis de ATP, ya que se basa en una mayor concentración de protones para generar la "fuerza motriz del protón". La cantidad de ATP creada es directamente proporcional a la cantidad de protones que se bombean a través de la membrana mitocondrial interna.

La cadena de transporte de electrones implica una serie de reacciones redox que se basan en complejos de proteínas para transferir electrones de una molécula donante a una molécula aceptora. Como resultado de estas reacciones, se produce el gradiente de protones, lo que permite convertir el trabajo mecánico en energía química, lo que permite la síntesis de ATP. Los complejos están incrustados en la membrana mitocondrial interna llamada crestas en eucariotas. Encerrada por la membrana mitocondrial interna está la matriz, que es donde se encuentran las enzimas necesarias como la piruvato deshidrogenasa y la piruvato carboxilasa. El proceso también se puede encontrar en eucariotas fotosintéticos en la membrana tilacoide de cloroplastos y en procariotas, pero con modificaciones.

Los subproductos de otros ciclos y procesos, como el ciclo del ácido cítrico, la oxidación de aminoácidos y la oxidación de ácidos grasos, se utilizan en la cadena de transporte de electrones. Como se ve en la reacción redox general,

La energía se libera en una reacción exotérmica cuando los electrones pasan a través de los complejos y se crean tres moléculas de ATP. El fosfato ubicado en la matriz se importa a través del gradiente de protones, que se utiliza para crear más ATP. El proceso de generar más ATP mediante la fosforilación de ADP se denomina fosforilación oxidativa, ya que la energía de la oxigenación del hidrógeno se utiliza en toda la cadena de transporte de electrones. El ATP generado a partir de esta reacción continúa alimentando la mayoría de las reacciones celulares necesarias para la vida.


Quimiosmosis y fosforilación oxidativa

La quimiosmosis es el movimiento de iones a través de una membrana selectivamente permeable, a lo largo de su gradiente electroquímico.

Objetivos de aprendizaje

Describir cómo la energía obtenida de la cadena de transporte de electrones impulsa la quimiosmosis y discutir el papel de los iones de hidrógeno en la síntesis de ATP.

Conclusiones clave

Puntos clave

  • Durante la quimiosmosis, la energía libre de la serie de reacciones que componen la cadena de transporte de electrones se utiliza para bombear iones de hidrógeno a través de la membrana, estableciendo un gradiente electroquímico.
  • Los iones de hidrógeno en el espacio de la matriz solo pueden atravesar la membrana mitocondrial interna a través de una proteína de membrana llamada ATP sintasa.
  • A medida que los protones se mueven a través de la ATP sintasa, el ADP se convierte en ATP.
  • La producción de ATP mediante el proceso de quimiosmosis en las mitocondrias se denomina fosforilación oxidativa.

Términos clave

  • ATP sintasa: Una enzima importante que proporciona energía para que la célula la utilice a través de la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP).
  • fosforilación oxidativa: Vía metabólica que utiliza la energía liberada por la oxidación de nutrientes para producir trifosfato de adenosina (ATP).
  • quimiosmosis: Movimiento de iones a través de una membrana selectivamente permeable, a lo largo de su gradiente electroquímico.

Durante la quimiosmosis, los portadores de electrones como NADH y FADH donan electrones a la cadena de transporte de electrones. Los electrones provocan cambios de conformación en las formas de las proteínas para bombear H + a través de una membrana celular selectivamente permeable. La distribución desigual de iones H + a través de la membrana establece gradientes de concentración y eléctricos (por lo tanto, un gradiente electroquímico) debido a los iones de hidrógeno y la carga positiva # 8217 y su agregación en un lado de la membrana.

Quimiosmosis: En la fosforilación oxidativa, la ATP sintasa utiliza el gradiente de iones de hidrógeno formado por la cadena de transporte de electrones para formar ATP.

Si la membrana estuviera abierta a la difusión por los iones de hidrógeno, los iones tenderían a difundirse espontáneamente hacia la matriz, impulsados ​​por su gradiente electroquímico. Sin embargo, muchos iones no pueden difundirse a través de las regiones apolares de las membranas de fosfolípidos sin la ayuda de los canales iónicos. De manera similar, los iones de hidrógeno en el espacio de la matriz solo pueden atravesar la membrana mitocondrial interna a través de una proteína de membrana llamada ATP sintasa. Esta proteína actúa como un minúsculo generador accionado por la fuerza de los iones de hidrógeno que se difunden a través de ella, siguiendo su gradiente electroquímico. El giro de esta máquina molecular aprovecha la energía potencial almacenada en el gradiente de iones de hidrógeno para agregar un fosfato al ADP, formando ATP.

ATP sintasa: La ATP sintasa es una máquina molecular compleja que utiliza un gradiente de protones (H +) para formar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi).

La quimiosmosis se utiliza para generar el 90 por ciento del ATP producido durante el catabolismo aeróbico de la glucosa. La producción de ATP mediante el proceso de quimiosmosis en las mitocondrias se denomina fosforilación oxidativa. También es el método utilizado en las reacciones lumínicas de la fotosíntesis para aprovechar la energía de la luz solar en el proceso de fotofosforilación. El resultado general de estas reacciones es la producción de ATP a partir de la energía de los electrones extraídos de los átomos de hidrógeno. Estos átomos eran originalmente parte de una molécula de glucosa. Al final de la ruta, los electrones se utilizan para reducir una molécula de oxígeno a iones de oxígeno. Los electrones adicionales en el oxígeno atraen iones de hidrógeno (protones) del medio circundante y se forma agua.


La cadena de transporte de electrones dentro de la fosforilación oxidativa

La fosforilación oxidativa es parte de un sistema más amplio, respiración celular. Los 4 pasos de la respiración celular se pueden ver en la siguiente imagen. El primer paso ocurre fuera de las mitocondrias. Esto implica la descomposición de glucosa, lípidos o aminoácidos. Este paso se simboliza aquí solo con "Glicólisis". Recuerda que existen otras formas de generar piruvato e intermedia el ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico).

Los pasos restantes tienen lugar dentro de las mitocondrias. Las líneas amarillas en la imagen representan la generación de coenzimas reducidas o moléculas que transportan electrones. Mientras que algo de ATP se genera durante la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, la mayoría se genera a través de la fosforilación oxidativa. La cadena de transporte de electrones está simbolizada por la escalera roja, que representa la liberación sucesiva de energía de los electrones. Las flechas naranjas representan la ATP sintasa, que crea ATP a través de la fuerza motriz del protón.


El sistema de transporte de electrones de las mitocondrias

Incrustados en la membrana interna hay proteínas y complejos de moléculas que participan en el proceso llamado transporte de electrones. El sistema de transporte de electrones (ETS), como se le llama, acepta energía de los portadores en la matriz y la almacena en una forma que se puede utilizar para fosforilar el ADP. Se sabe que dos portadores de energía donan energía al ETS, a saber, el dinucleótido de nicotina y adenina (NAD) y el dinucleótido de flavina y adenina (FAD). El NAD reducido transporta energía al complejo I (NADH-Coenzima Q Reductasa) de la cadena de transporte de electrones. FAD es una parte unida del complejo succinato deshidrogenasa (complejo II).

Se reduce cuando el sustrato succinato se une al complejo.

¿Qué sucede cuando NADH se une al complejo I? Se une a un grupo protésico llamado mononucleótido de flavina (FMN) y se vuelve a oxidar inmediatamente a NAD. NAD es & quot; reciclado & quot; actuando como un transbordador de energía. ¿Qué le sucede al átomo de hidrógeno que sale del NADH? FMN recibe el hidrógeno del NADH y dos electrones. También recoge un protón de la matriz. En esta forma reducida, pasa los electrones a los grupos de hierro-azufre que forman parte del complejo y fuerza a dos protones a entrar en el espacio intermembrana.

El forzamiento obligatorio de protones en el espacio intermembrana es un concepto clave. Los electrones no pueden atravesar el complejo I sin realizar la translocación de protones. Si evita la translocación de protones, evita el transporte de electrones. Si evita el transporte de electrones, evita la translocación de protones. Los eventos deben suceder juntos o no ocurrir en absoluto.

Los portadores de transporte de electrones son específicos, ya que cada portador acepta electrones (y la energía libre asociada) de un tipo específico de portador precedente. Los electrones pasan del complejo I a un portador (coenzima Q) incrustado por sí mismo en la membrana. Desde la coenzima Q, los electrones pasan a un complejo III que está asociado con otro evento de translocación de protones. Tenga en cuenta que el camino de los electrones va del Complejo I a la Coenzima Q al Complejo III. El complejo II, el complejo succinato deshidrogenasa, es un punto de partida independiente y es no una parte de la vía NADH.

Desde el Complejo III, la vía es al citocromo c y luego al Complejo IV (complejo de citocromo oxidasa). El Complejo IV transloca más protones, y es en este sitio donde se une el oxígeno, junto con los protones, y utilizando el par de electrones y la energía libre restante, el oxígeno se reduce a agua. Dado que el oxígeno molecular es diatómico, en realidad se necesitan dos pares de electrones y dos complejos de citocromo oxidasa para completar la secuencia de reacción para la reducción de oxígeno. Este último paso en el transporte de electrones cumple la función crítica de eliminar electrones del sistema para que el transporte de electrones pueda operar de forma continua.

La reducción de oxígeno no es un fin en sí mismo. El oxígeno sirve como aceptor de electrones, despejando el camino para que los portadores en la secuencia se reoxidan para que el transporte de electrones pueda continuar. En sus mitocondrias, en ausencia de oxígeno o en presencia de un veneno como el cianuro, no hay salida para los electrones. Todos los portadores permanecen reducidos y los productos de Krebs se desequilibran porque algunas reacciones de Krebs requieren NAD o FAD y otras no. Sin embargo, eso realmente no te importa porque ya estás muerto. El propósito del transporte de electrones es conservar energía en forma de gradiente quimiosmótico. El gradiente, a su vez, puede aprovecharse para la fosforilación de ADP así como para otros fines. Con el cese del metabolismo aeróbico, el daño celular es inmediato e irreversible.

Desde el succinato, la secuencia es del Complejo II a la Coenzima Q al Complejo III al citocromo c al Complejo IV. Por tanto, existe una vía de transporte de electrones común más allá del punto de entrada, ya sea Complejo I o Complejo II. Los protones no se traslocan en el Complejo II. No hay suficiente energía libre disponible de la reacción de succinato deshidrogenasa para reducir NAD o bombear protones en más de dos sitios.

¿El ETS es una secuencia?

Antes del desarrollo del modelo de mosaico fluido de membranas, el ETS se representaba como una cadena, en la que cada complejo se fijaba en una posición relativa al siguiente. Ahora se acepta que, si bien los complejos forman "islas" en la membrana fluida, se mueven independientemente unos de otros e intercambian electrones cuando están en proximidad mutua. Los libros de texto necesariamente muestran el ETS como una secuencia física de complejos y portadores. Esto tiene el efecto involuntario de implicar que todos están bloqueados en su lugar. La naturaleza fluida de las membranas permite que el intercambio de electrones tenga lugar en un tubo de ensayo que contiene fragmentos de membrana.

La ubicación de los complejos ETS en la membrana interna tiene dos consecuencias importantes. Al flotar en un espacio bidimensional, la probabilidad de que los portadores realicen un intercambio es mucho mayor que si estuvieran en solución en el espacio tridimensional de la matriz. Están expuestos al lado de la matriz de la membrana, por supuesto, para acceder al succinato y al NADH, pero tienen una movilidad limitada. En segundo lugar, la ubicación del HTA en la membrana interna les permite establecer un gradiente quimiosmótico.

Vías e inhibición de electrones

Los inhibidores del transporte de electrones actúan uniendo uno o más portadores de electrones, evitando el transporte de electrones directamente. Los cambios en la velocidad de disipación del gradiente quimiosmótico no tienen ningún efecto sobre la velocidad de transporte de electrones con tal inhibición. De hecho, si se bloquea el transporte de electrones, no se puede mantener el gradiente quimiosmótico. Independientemente del sustrato que se utilice para alimentar el transporte de electrones, se sabe que las mitocondrias solo utilizan dos puntos de entrada al sistema de transporte de electrones. Una consecuencia de tener vías separadas para la entrada de electrones es que un inhibidor de ETS puede afectar una parte de una vía sin interferir con otra parte. La respiración aún puede ocurrir dependiendo de la elección del sustrato.

Un inhibidor puede bloquear completamente el transporte de electrones al unirse irreversiblemente a un sitio de unión. Por ejemplo, el cianuro se une a la citocromo oxidasa para evitar la unión del oxígeno. El transporte de electrones se reduce a cero. Respire todo lo que quiera; no puede usar nada del oxígeno que ingiere. La rotenona, por otro lado, se une de manera competitiva, por lo que se permite un goteo de flujo de electrones. Sin embargo, la velocidad de transporte de electrones es demasiado lenta para mantener un gradiente.


Fosforilación oxidativa

Abstracto:

La cadena de transporte de electrones (ETC) es el principal consumidor de O2 en las células de mamíferos. El ETC pasa electrones de NADH y FADH2 a complejos de proteínas y portadores de electrones móviles. La coenzima Q (CoQ) y el citocromo c (Cyt c) son portadores de electrones móviles en el ETC, y el O2 es el receptor final de electrones. Las lanzaderas 3-P de malato y glicerol regeneran el NAD + citoplásmico para la glucólisis y entregan equivalentes reductores del ETC mitocondrial. Los inhibidores de la fosforilación oxidativa detienen la respiración celular. Los desacopladores disocian la oxidación de la fosforilación y ayudan a generar calor a medida que los animales se adaptan al frío.


Mitocondrias y muerte celular

En muchos modelos de lesión o enfermedad celular, la irreversibilidad de la lesión celular está determinada principalmente por aspectos de la biología mitocondrial. La muerte celular se clasifica en términos generales como apoptótica o necrótica, programada o accidental, aunque los límites entre las formas de muerte celular no siempre están tan claramente definidos. La muerte celular apoptótica juega un papel crucial en el desarrollo temprano y más tarde en la vida, en la eliminación de las células dañadas sin la pérdida de energía asociada con la muerte celular necrótica. La apoptosis es un proceso coordinado, activo y dependiente de la energía, mientras que la necrosis es típicamente el resultado de una falla metabólica que conduce al colapso energético, degradación de los gradientes iónicos, hinchazón celular y desorganización estructural.

Un mecanismo principal que impulsa la muerte celular necrótica es la apertura del mPTP. La apertura de los poros está implicada en una gama cada vez mayor de estados patológicos en muchos tejidos diferentes, aunque el caso experimental más fuerte probablemente radica en la muerte celular durante la isquemia y la lesión por reperfusión en el corazón. Esto es importante y emocionante, ya que el poro es un objetivo terapéutico viable y, por lo tanto, la identificación de su participación conlleva implicaciones de oportunidades terapéuticas.

Descrita por primera vez por Hunter y Hapworth, se demostró más tarde que la pérdida abrupta de la barrera de permeabilidad mitocondrial después de adiciones de Ca 2+ o prooxidantes resultó de la apertura de un gran poro de conductancia en la membrana mitocondrial interna lo suficientemente grande como para atrapar la desoxiglucosa. 59 La apertura de los poros provoca el colapso del potencial de la membrana mitocondrial, el agotamiento de ATP y la rápida progresión a la muerte celular. Se ha sugerido que el poro se genera mediante una transformación de proteínas de membrana con otras funciones & # x02018normal & # x02019 en una configuración formadora de poros & # x02013; un candidato favorecido ha sido la adenina nucleótido translocasa (ANT), ya que esta proteína puede sufrir una El cambio dependiente de Ca 2+ a una conformación formadora de poros, y la apertura de los poros es modulada por fármacos que se unen a la ANT. Experimentos recientes en tejidos de un ratón knockout ANT han arrojado un signo de interrogación sobre este modelo, dejando incierta la identidad molecular del poro. Sin embargo, está claro que la apertura de los poros está regulada por la proteína de matriz ciclofilina D (CypD), que se une a la ciclosporina A (CsA), evitando la apertura de los poros. La protección por CsA se ha convertido ahora en el punto de referencia para la apertura de poros y ahora se utiliza en ensayos clínicos para la participación de mPTP en diversas patologías. El papel del mPTP en la muerte celular durante la isquemia y la reperfusión en el corazón es claro e inequívoco, y el tamaño del infarto está claramente reducido en el knockout de CypD. 60,61 La protección contra una variedad de patologías ahora se ha demostrado en el knockout de CypD, incluida una reducción en el daño por accidente cerebrovascular y protección contra la encefalopatía alérgica experimental. 62 Por tanto, la identificación de la muerte celular como necrótica no significa necesariamente que la lesión sea intratable.

La muerte celular programada o apoptosis ocurre a través de dos vías de señalización: (i) la vía extrínseca que involucra receptores de la superficie celular que culminan en la activación de la caspasa 8 y (ii) la vía intrínseca que requiere la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. 63 El complejo papel de las mitocondrias en la muerte celular de mamíferos se destacó cuando varios estudios aclararon que las proteínas mitocondriales residentes eran capaces de estimular la muerte celular directamente. 2,63,64 En condiciones celulares normales, estas proteínas residen en el espacio intermembrana y, en respuesta a los estímulos de muerte, se liberan en el citosol. Promueven la muerte celular activando caspasas y / o inactivando inhibidores citosólicos de este proceso. La vía intrínseca es, por tanto, un delicado equilibrio entre las mitocondrias y varios factores citosólicos y es este equilibrio el que gobierna la integridad celular.

Proteínas y mitocondrias apoptógenas

Citocromo C, un componente esencial de la cadena de transporte de electrones inicia la apoptosis cuando se libera de las mitocondrias. 65 Una vez liberado, el citocromo C se une a Apaf-1. Mayor estabilización y unión de ATP al citocromo Apaf-1 C resulta en la oligomerización y formación del apoptosoma (Fig. & # x000a03). Este complejo multimérico expone los dominios CARD de Apaf-1, lo que da como resultado una conformación abierta. Este complejo es capaz de reclutar procaspasa-9 y formar el apoptosoma activo. 66 Solo la caspasa-9 puede escindir y activar la caspasa-3 del verdugo corriente abajo. Los estudios de pérdida de función en ratones muestran que la eliminación del citocromo C es letal para el embrión, sin embargo, a nivel de un organismo completo, es difícil distinguir si esto se debe en gran medida a su papel en la fosforilación oxidativa o en la muerte celular. 63 Los estudios de células madre embrionarias y fibroblastos de estos ratones muestran la importancia del citocromo C en términos de estímulos de muerte. En respuesta a la radiación UV, & # x003b3 y al tratamiento con fármacos quimioterapéuticos, las células no mostraron actividad caspasa y son esencialmente resistentes a la apoptosis. 64

Activación apoptótica por vía intrínseca. Los estímulos apoptóticos activan las proteínas solo BH3, inactivando simultáneamente Bcl-2 y activando la translocación de Bax a las mitocondrias. Bak está controlado por Mcl-1, VDAC2 y Bcl-xL. La Bax / Bakoligomerización da como resultado citocromo C release y MOMP. apaf-1 es activado por el citocromo C vinculante, desplazando el dominio CARD. El apoptosoma se forma con la caspasa-9, activando la caspasa-3 y desencadenando la apoptosis.

Bcl-2 fue el primer ejemplo de un oncogén que inhibe la muerte celular en lugar de promover la proliferación. 67 La familia de proteínas Bcl-2 se clasifica en dos grupos, pro-supervivencia (Bcl-xL, Bcl-w, A1 y Mcl-1) y proapoptóticos (Bax, Bak, Bok, Bid, Bim, Bad, Noxa y Puma). 68,69 Las proteínas apoptógenas pueden clasificarse además por la cantidad de dominios de homología de Bcl-2 que contienen. La clase de proteínas BH3 solo contiene un dominio BH3 y una hélice anfipática responsable de la interacción con los miembros de la familia Bcl-2. 70 La mayoría de las proteínas solo BH3 se trasladan a la membrana externa mitocondrial ante los estímulos de muerte. La reubicación a las mitocondrias es una etapa crítica y esencial en la muerte celular, ya que es la interacción de las proteínas solo BH3 con los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2 (Bax y Bak) lo que promueve la muerte celular. 70 Esta translocación de las proteínas solo BH3 ocurre simultáneamente con los cambios conformacionales y la posterior oligomerización de Bax y Bak en la superficie mitocondrial. 71

En las células viables de mamíferos, Bax se encuentra en el citosol con pequeñas cantidades asociadas libremente con la superficie mitocondrial. 72 Bax entra y sale de la membrana externa donde se retrotransloca al citosol por Bcl-xL. 73 Este puede ser un punto de control regulatorio para asegurar que los niveles de Bax en las mitocondrias no se acumulen a niveles que resulten en la autoactivación. Por el contrario, ante estímulos apoptóticos, Bax sufre un cambio conformacional de dos pasos donde la región C-terminal hidrófoba, una vez oculta dentro del bolsillo hidrófobo, queda expuesta, lo que hace que la proteína se trasloque a las mitocondrias. 74 Un segundo cambio conformacional ocurre cuando las hélices & # x003b15 y & # x003b16 se insertan directamente en la membrana externa, culminando en la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) y el citocromo C liberación. 75 El mecanismo que desencadena la asociación de Bax con la superficie mitocondrial en células sanas no está claro, sin embargo, los experimentos realizados con liposomas sugieren que el contacto con la bicapa lipídica puede ser suficiente. 76 Además del Bcl-xL punto de control que previene los niveles letales de acumulación de Bax en las mitocondrias, la composición de la propia membrana externa, es decir, el contenido de colesterol puede obstaculizar el cambio conformacional completo necesario para activar la apoptosis. 77 La regulación de Bax es un proceso complejo que requiere muchas proteínas adicionales, incluida la proapoptótica Bak. Bak es una proteína residente de la membrana externa mitocondrial y se mantiene en un estado inactivo por VDAC2, Mcl-1 y Bcl-xL. 78,79 Al igual que con Bax, requiere proteínas solo BH3 para oligomerizar y causar MOMP. 80 Al principio del proceso de activación, el dominio BH3 de Bak se expone y posteriormente interactúa con el surco hidrofóbico de otra molécula de Bak. 81 Se propone que Bax y Bak recién oligomerizados formen un poro de transición, permitiendo que las proteínas apoptogénicas, como el citocromo C atravesar, formar el apoptosoma activo y desencadenar caspasas verdugo aguas abajo para completar el proceso apoptótico. 82,83


La biosíntesis de componentes celulares.

Se puede considerar que la biosíntesis de los componentes celulares (anabolismo) se produce en dos etapas principales. En el primero, los compuestos intermedios de las rutas centrales del metabolismo se desvían de un mayor catabolismo y se canalizan hacia rutas que generalmente conducen a la formación de moléculas relativamente pequeñas que sirven como bloques de construcción, o precursores, de macromoléculas.

En la segunda etapa de la biosíntesis, los componentes básicos se combinan para producir las macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y polisacáridos) que constituyen la mayor parte de los tejidos y componentes celulares. En organismos con la capacidad genética adecuada, por ejemplo, todos los aminoácidos se pueden sintetizar a partir del amoníaco y los intermedios de las principales rutas de fragmentación y oxidación de carbohidratos. Dichos intermedios actúan también como precursores de las purinas, pirimidinas y pentosa azúcares que constituyen el ADN y para varios tipos de ARN. El ensamblaje de proteínas requiere la combinación precisa de aminoácidos específicos de una manera altamente ordenada y controlada, lo que a su vez implica la copia o transcripción en ARN de partes específicas del ADN (vea abajo Ácidos nucleicos y proteínas). Por tanto, la primera etapa de la biosíntesis requiere la especificidad normalmente requerida para el funcionamiento eficiente de las secuencias de reacciones catalizadas por enzimas. La segunda etapa también involucra, directamente para la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos, menos directamente para la síntesis de otras macromoléculas, el mantenimiento y expresión de la información biológica que especifica la identidad de la célula, el tejido y el organismo.


Explicación paso a paso del sistema de transporte de electrones

El sistema de transporte de electrones se puede resumir en los siguientes pasos:

Paso 1: Generación de fuerza motriz de protones

En el primer paso de la cadena de transporte de electrones, NADH + y FADH2 La molécula de glucólisis y el ciclo de Kreb se oxida en NAD + y FAD, respectivamente, junto con la liberación de electrones y protones de alta energía. Los electrones se difunden en el membrana mitocondrial interna que consta de una serie de grandes complejos proteicos.

El paso de electrones de una proteína transportadora a otra da como resultado la pérdida de algo de energía o ATP. Luego, los complejos de proteínas utilizan el ATP para mover los protones desde la matriz al espacio intermembrana. Por lo tanto, la difusión de protones a través de la membrana mitocondrial interna está mediada por quimiosmosis, que crea una fuerza motriz del protón a través del gradiente electroquímico.

Paso 2: Síntesis de la molécula de ATP de alta energía

Los iones H + generan una fuerza motriz de protones que facilita la cuesta abajo movimiento a través de gradiente de concentración de la membrana mitocondrial interna. Los iones H + tienden a difundirse de nuevo en la matriz mitocondrial a través de las proteínas del canal a través de un enzima transmembrana (ATP sintasa) y, por lo tanto, produce ATP.

Paso 3: Reducción de oxígeno

Para la continuación del sistema de transporte de electrones, los electrones desenergizados deben liberarse a través de un aceptor de electrones. O2molécula. El oxígeno acepta los electrones del cuarto complejo. Finalmente, el transportador de oxígeno se asocia con el protones libres y se reduce a ceder H2O.

Componentes de ETS

El sistema de transporte de electrones es la combinación de los siguientes elementos:

Complejo I

Está compuesto por mononucleótido de flavina y proteína de hierro-azufre. Complejo I o "NADH deshidrogenasa”Oxida NADH + en NAD + y libera dos electrones y cuatro protones. NADH deshidrogenasa bombea cuatro protones del matriz al citosol y transfiere dos electrones en la membrana mitocondrial interna. Por tanto, la NADH deshidrogenasa crea una alta concentración de iones H + a través del gradiente electroquímico.

Coenzima-Q o "Ubiquinona”Conecta el complejo I y II. La ubiquinona es un complejo soluble en lípidos, que puede moverse libremente en el núcleo hidrofóbico de la membrana mitocondrial. Q se reduce a Ayuda rápida2 and delivers its electron to the third complex. Coenzyme-Q receives the electron released from the NADH and FADH2 moléculas.

Complex II

It consists of an enzyme, “Succinate dehydrogenase”, and contains iron and succinate. Complex II oxidizes FADH2 dentro FAD + . Succinate dehydrogenase plus FADH2 directly transfers the electrons to the ETC, bypassing complex I. It does not energize the complex I and produce a few ATPs.

Complex III

Cytochrome-b, Oxidoreductase o complex III consists of Fe-S protein with Rieske centre (2Fe-Fs). In cytochromes, the prosthetic group is heme, carrying electrons. As the electrons pass, the iron is reduced to Fe 2+ and oxidized to Fe 3+ . Therefore, cytochrome-b transfers electrons to the next complex, i.e. cytochrome c.

Citocromo c

Cytochrome-c also contains Fe-S protein and prosthetic heme group. It only accepts one electron at a time and further transports electrons to the fourth complex.

Complex IV

It is composed of Cytochrome a y a3, which contains two heme groups (one in each). Cytochrome-a3 consists of three copper ions (two CuA y one CuB). The function of complex IV is to hold the oxygen carrier firmly between the iron and copper ions until the reduction of oxygen into a water molecule. Oxygen combines with the two proton molecules and releases water by maintaining the membrane ion potential.

Complex V

It is the protein ion channel consisting of a transmembrane enzyme (ATP-synthase or ATP-synthase complex). Complex V allows the passage of protons from a high to low concentration contra the potential gradient. The chemiosmotic passage of the protons results in molecular rotation of the enzyme ATP synthase and thereby causing a release of ATP.

Electron Transport Chain Summary

ETS refers to a system producing energy in the form of ATP via a series of chemical reactions. The ETS is located in the inner membrane of mitochondria, containing electron carrier protein complexes, electron carriers and channel proteins. Electrons pass from one complex to the other by redox reactions.

The free energy during electron transfer is captured as a proton gradient and used up by the ATP synthase to derive ATP. The electron carrier Co-Q receives the electrons formed by the reduction of FADH2 y NADH. Coenzyme-Q reduces into QH2 and passes the electrons to the third protein complex (cyt-b).

Complex III contains a heme group, where the Fe 3+ reduces into Fe 2+ after accepting the electrons coming from Co-Q. The third complex further transfers the electrons to cyt-c, where Fe 3+ reduces into Fe 2+ and transfers electrons to the fourth complex.

Complex IV accepts the electrons and transfers them to the oxygen carrier. The oxygen carries the de-energized electrons and combines with the free proton ions in the matrix, and releases waste in the form of water.

Mechanism of Electron Transport System

The electron transport chain sometimes refers to the “Respiratory chain”, which is the third or final stage of respiración celular. It requires the presence of oxygen to carry out cellular respiration. The energy is produced during the transfer of electrons from one carrier to the other.

A cell harnesses the energy loss during electron transport to pump protons into the cytosol. It creates a chemiosmotic gradient. A chemiosmotic gradient becomes charged by the potential energy of the electrons. Finalmente, el potential energy converts into chemical energy (ATP) by the ATP synthase complex.

Thus, the electron transport system is an energy-producing mechanism, which obeys the principle of “Takes energy to make energy”. The ETS possesses a series of redox reactions where the electrons lose energy. The membrane uses the energy loss during the diffusion of protons back into the matrix and creates a high energy molecule, ATP.

Location of ETS

The electron transport system and its protein complexes, along with the ATP synthase channel protein, are located in the inner mitochondrial membrane. In a diagram, we could see the site of the electron transport chain, which is present in between the cytosol and matrix.

Existen cuatro large protein complexes in the electron transport chain, which mediate the transfer of electrons. In addition to protein complexes, there are individual electron carriers present like Co-Q y Cyt-C.

Both coenzyme-Q and cytochrome-C are diffusible electron carriers, which can travel within the membrane. Besides this, there is one ion channel protein (ATP-synthase) that mediates the transport of protons down the concentration gradient by generating ATP.

Equation of ETC

The overall reaction in the electron transport chain can be equated in a way given in a picture. In the electron transport chain, per molecule of glucose can produce 34 molecules of ATP, as given in the equation below:


Thus, the net production of energy in the electron transport chain is 34 ATP moléculas.


The First Steps of Cellular Respiration

The first step of cellular respiration is glycolysis. Glycolysis occurs in the cytoplasm and involves the splitting of one molecule of glucose into two molecules of the chemical compound pyruvate. In all, two molecules of ATP and two molecules of NADH (high energy, electron carrying molecule) are generated.

The second step, called the citric acid cycle or Krebs cycle, is when pyruvate is transported across the outer and inner mitochondrial membranes into the mitochondrial matrix. Pyruvate is further oxidized in the Krebs cycle producing two more molecules of ATP, as well as NADH and FADH 2 moléculas. Electrons from NADH and FADH2 are transferred to the third step of cellular respiration, the electron transport chain.


Stopping the Electron Transport Chain

One of the best ways to understand the function and purpose is to understand what happens if the electron transport chain stops. This can happen from two basic scenarios. The electron transport chain can stop because it does not have a source of electrons, or it can stop because it can no longer pass electrons on.

The first scenario would be caused by something like starvation. Without a source of glucose or other energy-rich molecules, cells would not be able to collect electrons on electron carriers. Without anything to transfer, the chain would simply stop pumping hydrogen ions. In turn, ATP synthase would stop functioning and the entire cell would soon run out of energy and deteriorate.

The second scenario is somewhat more common and happens when cells run out of oxygen. Organisms which are facultative anaerobes are able to use different processes when there is no oxygen for oxidative phosphorylation. In some organisms the process of fermentación allows glycolysis to continue, producing only a small amount of ATP. Without the electron transport chain, the cell still needs to recycle electron carriers. En el caso de alcohol fermentation, the electron carriers dump their electrons in a reaction which creates etanol as a final product. This allows glycolysis to continue producing ATP, allowing the cells to live through periods of low oxygen content.


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