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Oxidación de piruvato y ciclo de TCA * # - Biología

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Oxidación de piruvato y ciclo de TCA

Descripción general del metabolismo del piruvato y el ciclo de TCA

En condiciones apropiadas, el piruvato se puede oxidar más. Una de las reacciones de oxidación más estudiadas que involucran piruvato es una reacción de dos partes que involucra NAD+ y una molécula llamada coenzima A, a menudo abreviada simplemente como "CoA". Esta reacción oxida el piruvato, conduce a la pérdida de un carbono por descarboxilación y crea una nueva molécula llamada acetil-CoA. La acetil-CoA resultante puede ingresar a varias vías para la biosíntesis de moléculas más grandes o puede dirigirse a otra vía del metabolismo central llamada ciclo del ácido cítrico, a veces también llamado ciclo de Krebs o ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Aquí, los dos carbonos restantes en el grupo acetilo pueden oxidarse más o servir de nuevo como precursores para la construcción de varias otras moléculas. Discutimos estos escenarios a continuación.

Los diferentes destinos del piruvato y otros productos finales de la glucólisis.

El módulo de glucólisis terminó con los productos finales de la glucólisis: 2 moléculas de piruvato, 2 ATP y 2 moléculas de NADH. Este módulo y el módulo sobre fermentación explorarán lo que la célula puede hacer ahora con el piruvato, ATP y NADH que se generaron.

Los destinos de ATP y NADH

En general, el ATP puede usarse o acoplarse a una variedad de funciones celulares que incluyen biosíntesis, transporte, replicación, etc. Veremos muchos ejemplos de este tipo a lo largo del curso.

Sin embargo, qué hacer con el NADH depende de las condiciones en las que la célula está creciendo. En algunos casos, la celda optará por reciclar rápidamente NADH de nuevo a NAD+. Esto ocurre a través de un proceso llamado fermentación en el que los electrones tomados inicialmente de los derivados de la glucosa se devuelven a más productos posteriores a través de otra transferencia redox (descrita con más detalle en el módulo sobre fermentación). Alternativamente, NADH se puede reciclar nuevamente en NAD+ donando electrones a algo conocido como cadena de transporte de electrones (esto se trata en el módulo sobre respiración y transporte de electrones).

El destino del piruvato celular

  • El piruvato se puede utilizar como aceptor terminal de electrones (directa o indirectamente) en reacciones de fermentación, y se analiza en el módulo de fermentación.
  • El piruvato podría secretarse de la célula como producto de desecho.
  • El piruvato podría oxidarse aún más para extraer más energía libre de este combustible.
  • El piruvato puede servir como un valioso compuesto intermedio que une algunas de las vías metabólicas centrales del procesamiento del carbono.

La mayor oxidación del piruvato.

En bacterias y arqueas que respiran, el piruvato se oxida aún más en el citoplasma. En las células eucariotas que respiran aeróbicamente, las moléculas de piruvato producidas al final de la glucólisis se transportan a las mitocondrias, que son lugares de respiración celular y contienen cadenas de transporte de electrones que consumen oxígeno (ETC en el módulo sobre respiración y transporte de electrones). Los organismos de los tres dominios de la vida comparten mecanismos similares para oxidar aún más el piruvato a CO2. El primer piruvato se descarboxila y se une covalentemente a coenzima A a través de tioéster enlace para formar la molécula conocida como acetil-CoA. Si bien la acetil-CoA puede alimentar muchas otras vías bioquímicas, ahora consideramos su papel en la alimentación de la vía circular conocida como Ciclo del ácido tricarboxílico, también conocido como el Ciclo de TCA, los Ciclo del ácido cítrico o la Ciclo de Krebs. Este proceso se detalla a continuación.

Conversión de piruvato en acetil-CoA

En una reacción de varios pasos catalizada por la enzima piruvato deshidrogenasa, el piruvato es oxidado por NAD+, descarboxilado y unido covalentemente a una molécula de coenzima A mediante un enlace tioéster. Recuerda: hay dos moléculas de piruvato producidas al final de la glucólisis por cada molécula de glucosa metabolizada; por lo tanto, dos de los seis carbonos se habrán eliminado al final de ambos pasos. La liberación de dióxido de carbono es importante aquí, esta reacción a menudo resulta en una pérdida de masa de la célulacomo el CO2 se difundirá o se transportará fuera de la celda y se convertirá en un producto de desecho. Además, una molécula de NAD+ se reduce a NADH durante este proceso por molécula de piruvato oxidada.

Discusión sugerida

Ya hemos discutido la formación de un enlace tioéster en otra unidad y conferencia. ¿Dónde fue esto específicamente? ¿Cuál fue el significado energético de este vínculo? ¿Cuáles son las similitudes y diferencias entre este ejemplo (formación de tioéster con CoA) y el ejemplo anterior de esta química?

Figura 1. Al entrar en la matriz mitocondrial, un complejo multienzimático convierte el piruvato en acetil CoA. En el proceso, se libera dióxido de carbono y se forma una molécula de NADH.

Discusión sugerida

Describa el flujo y la transferencia de energía en esta reacción utilizando un buen vocabulario (por ejemplo, reducido, oxidado, redox, endergónico, exergónico, tioéster, etc., etc.). Puede editar por pares: alguien puede iniciar una descripción, otra persona puede mejorarla, otra persona puede mejorarla más, etc.

En presencia de un adecuado aceptor terminal de electrones, el acetil CoA entrega (intercambia un enlace) su grupo acetilo a una molécula de cuatro carbonos, oxaloacetato, para formar citrato (designado como el primer compuesto del ciclo). Este ciclo recibe diferentes nombres: el ciclo del ácido cítrico (para el primer intermedio formado: ácido cítrico o citrato), el Ciclo de TCA (dado que el ácido cítrico o citrato e isocitrato son ácidos tricarboxílicos), y la ciclo de Krebs, después de Hans Krebs, quien identificó por primera vez los pasos en el camino en la década de 1930 en los músculos de vuelo de las palomas.

El ciclo del ácido tricarboxcílico (TCA)

En bacterias y arqueas, las reacciones en el ciclo de TCA ocurren típicamente en el citosol. En eucariotas, el ciclo de TCA tiene lugar en la matriz de las mitocondrias. Casi todas (pero no todas) las enzimas del ciclo del TCA son solubles en agua (no en la membrana), con la única excepción de la enzima succinato deshidrogenasa, que está incrustada en la membrana interna de la mitocondria (en eucariotas). A diferencia de la glucólisis, el ciclo de TCA es un ciclo cerrado: la última parte de la vía regenera el compuesto utilizado en el primer paso. Los ocho pasos del ciclo son una serie de reacciones redox, deshidratación, hidratación y descarboxilación que producen dos moléculas de dióxido de carbono, una de ATP y formas reducidas de NADH y FADH.2.

Figura 2. En el ciclo del TCA, el grupo acetilo del acetil CoA se une a una molécula de oxalacetato de cuatro carbonos para formar una molécula de citrato de seis carbonos. A través de una serie de pasos, el citrato se oxida, liberando dos moléculas de dióxido de carbono por cada grupo acetilo introducido en el ciclo. En el proceso, tres NAD+ las moléculas se reducen a NADH, una molécula de FAD se reduce a FADH2y se produce un ATP o GTP (según el tipo de célula) (mediante fosforilación a nivel de sustrato). Debido a que el producto final del ciclo de TCA es también el primer reactivo, el ciclo se ejecuta de forma continua en presencia de suficientes reactivos.

Atribución: “Yikrazuul” / Wikimedia Commons (modificado)

Pasos en el ciclo de TCA

Paso 1:

El primer paso del ciclo es una reacción de condensación que involucra al grupo acetilo de dos carbonos de acetil-CoA con una molécula de oxaloacetato de cuatro carbonos. Los productos de esta reacción son la molécula de citrato de seis carbonos y la coenzima libre A. Este paso se considera irreversible porque es muy exergónico. Además, la velocidad de esta reacción se controla mediante la retroalimentación negativa del ATP. Si los niveles de ATP aumentan, la velocidad de esta reacción disminuye. Si hay escasez de ATP, la tasa aumenta. Si aún no lo ha hecho, la razón se hará evidente en breve.

Paso 2:

En el segundo paso, el citrato pierde una molécula de agua y gana otra a medida que el citrato se convierte en su isómero, isocitrato.

Paso 3:

En el paso tres, el isocitrato es oxidado por NAD+ y descarboxilado. ¡Lleve un registro de los carbones! Este carbono ahora es más que probable que abandone la célula como desecho y ya no esté disponible para construir nuevas biomoléculas. Por tanto, la oxidación del isocitrato produce una molécula de cinco carbonos, α-cetoglutarato, una molécula de CO2 y NADH reducido. Este paso también está regulado por la retroalimentación negativa de ATP y NADH, y un efecto positivo de ADP.

Paso 4:

El paso 4 es catalizado por la enzima succinato deshidrogenasa. Aquí, el α-cetoglutarato se oxida aún más por NAD+. Esta oxidación conduce nuevamente a una descarboxilación y, por lo tanto, a la pérdida de otro carbono como desecho. Hasta ahora, dos carbonos han entrado en el ciclo de acetil-CoA y dos se han ido como CO2. En esta etapa, no hay ganancia neta de carbonos asimilados de las moléculas de glucosa que se oxidan a esta etapa del metabolismo. Sin embargo, a diferencia del paso anterior, la succinato deshidrogenasa, como la piruvato deshidrogenasa anterior, acopla la energía libre de la reacción de descarboxilación y redox exergónica para impulsar la formación de un enlace tioéster entre el sustrato coenzima A y el succinato (lo que queda después de la descarboxilación). . La succinato deshidrogenasa está regulada por la inhibición por retroalimentación de ATP, succinil-CoA y NADH.

Discusión sugerida

Hemos visto varios pasos en esta y otras vías que están reguladas por mecanismos de retroalimentación alostérica. ¿Hay algo en común sobre estas reacciones? ¿Por qué podrían ser estos buenos pasos para regular?

Discusión sugerida

¡El enlace tioéster ha reaparecido! Utilice los términos que hemos estado aprendiendo (por ejemplo, reducción, oxidación, acoplamiento, exergónico, endergónico, etc.) para describir la formación de este enlace y por debajo de su hidrólisis.

Paso 5:

En el paso cinco, hay un evento de fosforilación a nivel de sustrato, donde el fosfato inorgánico (PI) se agrega a GDP o ADP para formar GTP (un equivalente de ATP para nuestros propósitos) o ATP. La energía que impulsa este evento de fosforilación a nivel de sustrato proviene de la hidrólisis de la molécula de CoA a partir de succinil-CoA para formar succinato. ¿Por qué se produce GTP o ATP? En las células animales existen dos isoenzimas (diferentes formas de una enzima que realiza la misma reacción), para este paso, dependiendo del tipo de tejido animal en el que se encuentren. Una forma se encuentra en los tejidos que utilizan grandes cantidades de ATP, como el corazón y el músculo esquelético. Esta forma produce ATP. La segunda forma de la enzima se encuentra en tejidos que tienen una gran cantidad de vías anabólicas, como el hígado. Este formulario produce GTP. GTP es energéticamente equivalente a ATP; sin embargo, su uso está más restringido. En particular, el proceso de síntesis de proteínas utiliza principalmente GTP. La mayoría de los sistemas bacterianos producen GTP en esta reacción.

Paso 6:

El paso seis es otra reacción redox en la que el succinato es oxidado por FAD+ en fumarato. Dos átomos de hidrógeno se transfieren a FAD+, produciendo FADH2. La diferencia en el potencial de reducción entre fumarato / succinato y NAD+/ Las semirreacciones de NADH son insuficientes para producir NAD+ un reactivo adecuado para oxidar succinato con NAD+ en condiciones celulares. Sin embargo, la diferencia en el potencial de reducción con el FAD+/ FADH2 la media reacción es adecuada para oxidar el succinato y reducir el FAD+. A diferencia de NAD+, MODA+ permanece unido a la enzima y transfiere electrones a la cadena de transporte de electrones directamente. Este proceso es posible gracias a la localización de la enzima que cataliza este paso dentro de la membrana interna de la mitocondria o la membrana plasmática (dependiendo de si el organismo en cuestión es eucariota o no).

Paso 7:

Se agrega agua al fumarato durante el paso siete y se produce malato. El último paso en el ciclo del ácido cítrico regenera el oxalacetato oxidando el malato con NAD.+. En el proceso se produce otra molécula de NADH.

Resumen

Tenga en cuenta que este proceso oxida completamente 1 molécula de piruvato, un ácido orgánico de 3 carbonos, a 3 moléculas de CO2. Durante este proceso, 4 moléculas de NADH, 1 molécula de FADH2y se produce 1 molécula de GTP (o ATP). Para los organismos que respiran, esta es una fuente importante de energía, ya que cada molécula de NADH y FAD2 puede alimentar directamente a la cadena de transporte de electrones y, como veremos pronto, las reacciones redox posteriores impulsarán energéticamente indirectamente la síntesis de ATP adicional. Esto sugiere que el ciclo de TCA es principalmente un mecanismo de generación de energía; evolucionado para extraer o convertir tanta energía potencial de la fuente de energía original en una forma que las células puedan usar, ATP (o el equivalente) o una membrana energizada. Sin embargo, y no lo olvidemos, el otro resultado importante de la evolución de esta vía es la capacidad de producir varias moléculas precursoras o sustrato necesarias para diversas reacciones catabólicas (esta vía proporciona algunos de los primeros componentes básicos para hacer moléculas más grandes). Como veremos a continuación, existe un fuerte vínculo entre el metabolismo del carbono y el metabolismo energético.

Enlace al aprendizaje

Haga clic aquí en cada paso del ciclo del ácido cítrico.

Historias de energía

Trabaja en la construcción de algunas historias de energía tú mismo

Hay algunas reacciones interesantes que involucran grandes transferencias de energía y reordenamientos de materia. Elija algunos. Vuelva a escribir una reacción en sus notas y practique la construcción de una historia de energía. Ahora tiene las herramientas para discutir la redistribución de energía en el contexto de ideas amplias y términos como exergónico y endergónico. También tiene la capacidad de comenzar a discutir el mecanismo (cómo ocurren estas reacciones) invocando catalizadores de enzimas. Consulte a su instructor y / o asistente técnico y consulte con sus compañeros de clase para realizar una autoevaluación sobre cómo le está yendo.

Conexiones a Carbon Flow

Una hipótesis que hemos comenzado a explorar en esta lectura y en clase es la idea de que el "metabolismo central" evolucionó como un medio para generar precursores de carbono para reacciones catabólicas. Nuestra hipótesis también establece que a medida que las células evolucionaron, estas reacciones se vincularon en vías: la glucólisis y el ciclo de TCA, como un medio para maximizar su efectividad para la célula. Un beneficio secundario de esta vía metabólica en evolución fue la generación de NADH a partir de la oxidación completa de la glucosa; vimos el comienzo de esta idea cuando hablamos de la fermentación. Ya hemos discutido cómo la glucólisis no solo proporciona ATP a partir de la fosforilación a nivel de sustrato, sino que también produce una red de 2 moléculas de NADH y 6 precursores esenciales: glucosa-6-P, fructosa-6-P, trios-P, 3-fosfoglicerato, fosfoenolfiruvato. y, por supuesto, piruvato. Si bien la célula puede usar ATP directamente como fuente de energía, el NADH presenta un problema y debe reciclarse nuevamente en NAD+, para mantener el ciclo en equilibrio. Como vemos en detalle en el módulo de fermentación, la forma más antigua en que las células lidian con este problema es utilizar reacciones de fermentación para regenerar NAD.+.

Durante el proceso de oxidación del piruvato a través del ciclo del TCA se forman 4 precursores esenciales adicionales: acetil-CoA, alfa-cetoglutarato, oxaloacetato y succinil-CoA. Tres moléculas de CO2 se pierden y esto representa una pérdida neta de masa para la célula. Sin embargo, estos precursores son sustratos para una variedad de reacciones catabólicas que incluyen la producción de aminoácidos, ácidos grasos y varios cofactores, como el hemo. Esto significa que la velocidad de reacción a través del ciclo de TCA será sensible a las concentraciones de cada intermedio metabólico (más sobre la termodinámica en clase). Un intermedio metabólico es un compuesto que se produce mediante una reacción (un producto) y luego actúa como sustrato para la siguiente reacción. Esto también significa que los intermediarios metabólicos, en particular los 4 precursores esenciales, pueden eliminarse en cualquier momento para reacciones catabólicas, si hay una demanda.

No todas las células tienen un ciclo de TCA funcional

Dado que todas las células requieren la capacidad de producir estas moléculas precursoras, se podría esperar que todos los organismos tuvieran un ciclo de TCA completamente funcional. De hecho, las células de muchos organismos NO tienen las enzimas para formar un ciclo completo; sin embargo, todas las células TIENEN la capacidad de producir los 4 precursores del ciclo del TCA que se mencionaron en el párrafo anterior. ¿Cómo pueden las células producir precursores y no tener un ciclo completo? Recuerde que la mayoría de estas reacciones son libremente reversibles, por lo tanto, si NAD+ se requiere para la oxidación de piruvato o acetil-CoA, entonces las reacciones inversas requerirían NADH. Este proceso a menudo se conoce como ciclo reductivo de TCA. Para impulsar estas reacciones a la inversa (con respecto a la dirección discutida anteriormente) se requiere energía, en este caso transportada por ATP y NADH. Si obtiene ATP y NADH conduciendo un camino en una dirección, es lógico pensar que conducirlo en reversa requerirá ATP y NADH como "entradas".

Discusión sugerida

¿Por qué es posible que algunos organismos no hayan desarrollado un ciclo de TCA completamente oxidativo? Recuerde, las células necesitan mantener un equilibrio en el NAD.+ a la relación NADH, así como las relaciones [ATP] / [AMP] / [ADP].

Enlaces adicionales

Aquí hay algunos enlaces adicionales a videos y páginas que pueden resultarle útiles.


16.3 & # 8211 Oxidación del piruvato y el ciclo del ácido cítrico

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Explicar cómo una vía circular, como el ciclo del ácido cítrico, difiere fundamentalmente de una vía bioquímica lineal, como la glucólisis.
  • Describir cómo se prepara el piruvato, el producto de la glucólisis, para entrar en el ciclo del ácido cítrico.

Si hay oxígeno disponible, la respiración aeróbica seguirá adelante. En las células eucariotas, las moléculas de piruvato producidas al final de la glucólisis se transportan a las mitocondrias, que son los sitios de respiración celular. Allí, el piruvato se transforma en un grupo acetilo que será recogido y activado por un compuesto portador llamado coenzima A (CoA). El compuesto resultante se llama acetil CoA. CoA se deriva de la vitamina B5, ácido pantoténico. La célula puede utilizar acetil CoA de diversas formas, pero su función principal es llevar el grupo acetilo derivado del piruvato a la siguiente etapa de la vía del catabolismo de la glucosa.


Glosario

Acetil CoA

combinación de un grupo acetilo derivado del ácido pirúvico y la coenzima A, que está hecha de ácido pantoténico (una vitamina del grupo B)

Ciclo del ácido cítrico

(también, ciclo de Krebs) serie de reacciones químicas catalizadas por enzimas de importancia central en todas las células vivas

Ciclo de Krebs

(también, ciclo del ácido cítrico) nombre alternativo para el ciclo del ácido cítrico, llamado así por Hans Krebs, quien identificó por primera vez los pasos en la vía en la década de 1930 en los músculos del vuelo de las palomas ver ciclo del ácido cítrico

Ciclo de TCA

(también, ciclo del ácido cítrico) nombre alternativo para el ciclo del ácido cítrico, llamado así por el nombre del grupo del ácido cítrico, ácido tricarboxílico (TCA) ver ciclo del ácido cítrico


Desglose del piruvato

Para que el piruvato, el producto de la glucólisis, entre en la siguiente vía, debe sufrir varios cambios. La conversión es un proceso de tres pasos.

Paso 1. Se elimina un grupo carboxilo del piruvato, liberando una molécula de dióxido de carbono en el medio circundante. El resultado de este paso es un grupo hidroxietilo de dos carbonos unido a la enzima (piruvato deshidrogenasa). Este es el primero de los seis carbonos de la molécula de glucosa original que se elimina. Este paso procede dos veces (recuerde: hay dos moléculas de piruvato producidas al final de la glicolesis) por cada molécula de glucosa metabolizada, por lo tanto, dos de los seis carbonos se habrán eliminado al final de ambos pasos.

Paso 2. El grupo hidroxietilo se oxida a un grupo acetilo y los electrones son recogidos por NAD +, formando NADH. Los electrones de alta energía de NADH se utilizarán más adelante para generar ATP.

Paso 3. El grupo acetilo unido a la enzima se transfiere a CoA, produciendo una molécula de acetil CoA.

Al entrar en la matriz mitocondrial, un complejo multienzimático convierte el piruvato en acetil CoA. En el proceso, se libera dióxido de carbono y se forma una molécula de NADH.

Tenga en cuenta que durante la segunda etapa del metabolismo de la glucosa, siempre que se elimina un átomo de carbono, se une a dos átomos de oxígeno, produciendo dióxido de carbono, uno de los principales productos finales de la respiración celular.

Acetil CoA a CO2

En presencia de oxígeno, el acetil CoA entrega su grupo acetilo a una molécula de cuatro carbonos, oxaloacetato, para formar citrato, una molécula de seis carbonos con tres grupos carboxilo, esta vía recolectará el resto de la energía extraíble de lo que comenzó como glucosa. molécula. Esta vía única recibe diferentes nombres: el ciclo del ácido cítrico (para el primer intermedio formado, ácido cítrico o citrato, cuando el acetato se une al oxaloacetato), el ciclo del TCA (ya que el ácido cítrico o el citrato y el isocitrato son ácidos tricarboxílicos), y el ciclo de Krebs, después de Hans Krebs, quien identificó por primera vez los pasos en el camino en la década de 1930 en los músculos de vuelo de las palomas.

Ciclo del ácido cítrico

Al igual que la conversión de piruvato en acetil CoA, el ciclo del ácido cítrico tiene lugar en la matriz de las mitocondrias. Casi todas las enzimas del ciclo del ácido cítrico son solubles, con la única excepción de la enzima succinato deshidrogenasa, que está incrustada en la membrana interna de la mitocondria. A diferencia de la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico es un ciclo cerrado: la última parte de la vía regenera el compuesto utilizado en el primer paso. Los ocho pasos del ciclo son una serie de reacciones redox, deshidratación, hidratación y descarboxilación que producen dos moléculas de dióxido de carbono, una GTP / ATP y formas reducidas de NADH y FADH.2. Esto se considera una vía aeróbica porque el NADH y FADH2 producidos deben transferir sus electrones a la siguiente vía del sistema, que utilizará oxígeno. Si esta transferencia no ocurre, tampoco ocurren los pasos de oxidación del ciclo del ácido cítrico. Tenga en cuenta que el ciclo del ácido cítrico produce muy poco ATP directamente y no consume oxígeno directamente.

En el ciclo del ácido cítrico, el grupo acetilo del acetil CoA se une a una molécula de oxalacetato de cuatro carbonos para formar una molécula de citrato de seis carbonos. A través de una serie de pasos, el citrato se oxida, liberando dos moléculas de dióxido de carbono por cada grupo acetilo introducido en el ciclo. En el proceso, tres moléculas de NAD + se reducen a NADH, una molécula de FAD se reduce a FADH2y se produce un ATP o GTP (según el tipo de célula) (mediante fosforilación a nivel de sustrato). Debido a que el producto final del ciclo del ácido cítrico es también el primer reactivo, el ciclo se ejecuta de forma continua en presencia de suficientes reactivos. (crédito: modificación del trabajo de “Yikrazuul” / Wikimedia Commons)

Pasos en el ciclo del ácido cítrico

Paso 1. Antes del inicio del primer paso, se produce una fase de transición durante la cual el ácido pirúvico se convierte en acetil CoA. Luego, comienza el primer paso del ciclo: este es un paso de condensación, que combina el grupo acetilo de dos carbonos con una molécula de oxalacetato de cuatro carbonos para formar una molécula de citrato de seis carbonos. CoA se une a un grupo sulfhidrilo (-SH) y se difunde para finalmente combinarse con otro grupo acetilo. Este paso es irreversible porque es muy exergónico. La velocidad de esta reacción se controla mediante la retroalimentación negativa y la cantidad de ATP disponible. Si los niveles de ATP aumentan, la velocidad de esta reacción disminuye. Si hay escasez de ATP, la tasa aumenta.

Paso 2. En el paso dos, el citrato pierde una molécula de agua y gana otra a medida que el citrato se convierte en su isómero, isocitrato.

Paso 3. En el paso tres, el isocitrato se oxida, produciendo una molécula de cinco carbonos, α-cetoglutarato, junto con una molécula de CO2 y dos electrones, que reducen NAD + a NADH. Este paso también está regulado por la retroalimentación negativa de ATP y NADH, y un efecto positivo de ADP.

Pasos 3 y 4. Los pasos tres y cuatro son pasos de oxidación y descarboxilación, que liberan electrones que reducen NAD + a NADH y liberan grupos carboxilo que forman CO2 moléculas. El α-cetoglutarato es el producto del paso tres y un grupo succinilo es el producto del paso cuatro. CoA se une al grupo succinilo para formar succinil CoA. La enzima que cataliza el paso cuatro está regulada por la inhibición por retroalimentación de ATP, succinil CoA y NADH.

Paso 5. En el paso cinco, se sustituye la coenzima A por un grupo fosfato y se forma un enlace de alta energía. Esta energía se usa en la fosforilación a nivel de sustrato (durante la conversión del grupo succinilo en succinato) para formar trifosfato de guanina (GTP) o ATP. Hay dos formas de la enzima, llamadas isoenzimas, para este paso, según el tipo de tejido animal en el que se encuentran. Una forma se encuentra en tejidos que utilizan grandes cantidades de ATP, como el corazón y el músculo esquelético. Esta forma produce ATP. La segunda forma de la enzima se encuentra en tejidos que tienen una gran cantidad de vías anabólicas, como los tejidos del hígado. Este formulario produce GTP. GTP es energéticamente equivalente a ATP, sin embargo, su uso está más restringido. En particular, la síntesis de proteínas utiliza principalmente GTP.

Paso 6. El paso seis es un proceso de deshidratación que convierte el succinato en fumarato. Dos átomos de hidrógeno se transfieren a FAD, produciendo FADH2. La energía contenida en los electrones de estos átomos es insuficiente para reducir NAD + pero adecuada para reducir FAD. A diferencia del NADH, este portador permanece unido a la enzima y transfiere los electrones a la cadena de transporte de electrones directamente. Este proceso es posible gracias a la localización de la enzima que cataliza este paso dentro de la membrana interna de la mitocondria.

Paso 7. Se añade agua al fumarato durante el paso siete y se produce malato. El último paso en el ciclo del ácido cítrico regenera el oxalacetato oxidando el malato. En el proceso se produce otra molécula de NADH.

Productos del ciclo del ácido cítrico

Dos átomos de carbono entran en el ciclo del ácido cítrico de cada grupo acetilo, lo que representa cuatro de los seis carbonos de una molécula de glucosa. Se liberan dos moléculas de dióxido de carbono en cada vuelta del ciclo; sin embargo, estas no contienen necesariamente los átomos de carbono añadidos más recientemente. Los dos átomos de carbono de acetilo eventualmente se liberarán en vueltas posteriores del ciclo, por lo que los seis átomos de carbono de la molécula de glucosa original finalmente se incorporarán al dióxido de carbono. Cada turno del ciclo forma tres moléculas de NADH y una FADH2 molécula. Estos portadores se conectarán con la última parte de la respiración aeróbica para producir moléculas de ATP. También se fabrica un GTP o ATP en cada ciclo. Varios de los compuestos intermedios en el ciclo del ácido cítrico pueden usarse en la síntesis de aminoácidos no esenciales, por lo tanto, el ciclo es anfibólico (tanto catabólico como anabólico).


Productos del ciclo del ácido cítrico

Dos átomos de carbono entran en el ciclo del ácido cítrico de cada grupo acetilo, lo que representa cuatro de los seis carbonos de una molécula de glucosa. Se liberan dos moléculas de dióxido de carbono en cada vuelta del ciclo, sin embargo, estas no contienen necesariamente los átomos de carbono añadidos más recientemente. Los dos átomos de carbono de acetilo eventualmente se liberarán en vueltas posteriores del ciclo, por lo que los seis átomos de carbono de la molécula de glucosa original finalmente se incorporarán al dióxido de carbono. Cada turno del ciclo forma tres moléculas de NADH y una FADH2 molécula. Estos portadores se conectarán con la última parte de la respiración aeróbica para producir moléculas de ATP. También se fabrica un GTP o ATP en cada ciclo. Varios de los compuestos intermedios en el ciclo del ácido cítrico pueden usarse en la síntesis de aminoácidos no esenciales, por lo tanto, el ciclo es anfibólico (tanto catabólico como anabólico).


1 respuesta 1

La glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo TCA) son procesos distintos que no están necesariamente vinculados secuencialmente. Por tanto, no es sorprendente que sus modos de regulación no sean idénticos y, de hecho, impliquen una regulación mucho más compleja que la mencionada en la pregunta. El uso de AMP en lugar de ADP como sensor de déficit energético depende de la acción de la adenilato quinasa, que puede diferir entre el citoplasma y las mitocondrias.

Relación entre la glucólisis y el ciclo de TCA

La expectativa evidente en la pregunta de que la glucólisis y el ciclo de TCA deben controlarse exactamente de la misma manera asume que los dos procesos están indisolublemente ligados o al menos que el funcionamiento del ciclo de TCA depende del de la glucólisis. Este no es el caso, aunque se puede disculpar al estudiante de esta mala impresión por la forma (quizás inevitable) en que los temas se tratan generalmente de forma secuencial en los libros de texto de bioquímica.

La función principal de glucólisis es producir ATP directamente a partir de ADP. El producto final de la vía, el piruvato, se convierte en algunas circunstancias en acetil CoA para el ciclo del TCA, y el NADH generado se utiliza para la producción de ATP a través de la cadena de transporte de electrones (etc.) y la fosforilación oxidativa. Sin embargo, el piruvato tiene una variedad de otros destinos posibles según el tipo de organismo o, en organismos superiores, el tejido y sus requisitos metabólicos generales. Por ejemplo, en el metabolismo anaeróbico, incluido el ejercicio del tejido muscular mencionado en el cartel, el piruvato puede reducirse mediante reacciones que regeneran NAD + a partir de NADH, p. conversión a lactato. Puede servir como precursor de los aminoácidos alanina, valina y leucina. También se puede convertir en la reacción catalizada por la carboxilasa pirúvica en oxaloacetato, el intermedio clave que permite que la acetil CoA entre en el ciclo del TCA. La importancia de la síntesis directa de oxaloacetato de esta manera es que permite la continuación del ciclo cuando se usan intermedios con fines sintéticos (discutidos a continuación), en cuyo caso el oxaloacetato se agota.

En cuanto a la Ciclo de TCA, existen fuentes de acetil CoA distintas del piruvato producido por la glucólisis, y tiene funciones distintas a la generación de energía. El acetil CoA puede surgir de la descomposición de ácidos grasos y de ciertos aminoácidos. En los organismos multicelulares, el piruvato también se puede producir a partir del lactato extraído de la sangre, aunque en las células hepáticas es probable que se utilice para la gluconeogénesis. Y ciertas bacterias, bacterias del ácido acético como Acetobacter, pueden utilizar el etanol producido por fermentación en el ciclo del TCA. Además de su función en la generación de energía, algunos de sus intermediarios (α-cetoglutarato, succinil CoA y oxaloacetato) son precursores de vías biosintéticas, y la producción de citrato a partir de acetil CoA es un medio para transferir este último fuera de la mitocondria, donde se reconvierte en acetil CoA por la enzima de escisión del citrato (ATP citrato liasa).

Por lo tanto, no es sorprendente que haya diferencias en la regulación de la glucólisis y el ciclo de TCA y, de hecho, que habrá diferencias entre diferentes organismos, algo que generalmente no se menciona en los textos elementales.

Regulación de la glucólisis

La función principal de la glucólisis es la generación directa de ATP ("a nivel de sustrato"), y el flujo de glucosa a través de él está controlado por los efectos reguladores de ATP (–ve) y AMP (+ ve) sobre la fosfofructoquinasa, que fue establecido y racionalizado por DE Atkinson (Biochemistry 1968, 7, 11, 4030-4034) en términos de una respuesta a la carga total de energía del sistema.

Esto surge de la capacidad de la adenilato quinasa para reconvertir ADP en ATP:

[de Atkinson y Walton (1967) J. Biol. Chem. 242 3239–3241]

Se puede ver que AMP es un indicador mucho mejor de carga de baja energía que ADP en las circunstancias representadas por el gráfico anterior.

El citrato también es un efector negativo de la enzima, que coordina la glucólisis y el ciclo del TCA. (La regulación hormonal a través de la fosforilación de proteínas se produce en los tejidos de eucariotas superiores).

Para entrar en el ciclo del TCA, el complejo de piruvato deshidrogenasa debe convertir el piruvato en acetil CoA. La regulación de esta enzima determina la medida en que esto ocurre y, por tanto, la medida en que el piruvato es metabolizado por otros procesos. Los reguladores negativos aquí son altas concentraciones de los productos de reacción, acetil CoA y NADH, aunque en eucariotas superiores es importante la fosforilación de proteínas inducida hormonalmente.

Luego, la primera enzima reguladora del ciclo del TCA, la isocitrato deshidrogenasa, responde a la concentración de las moléculas clave involucradas en la fosforilación oxidativa: es estimulada por ADP y +, e inhibida por ATP y NADH. Vale la pena reflexionar sobre las consecuencias de la inhibición. Si se produce una acumulación de citrato, esto puede retroalimentar e inhibir la fosfofructoquinasa en la glucólisis. Sin embargo, el citrato puede moverse al citoplasma de los eucariotas y convertirse en acetil CoA (para la síntesis de ácidos grasos) por la enzima de escisión del citrato, que es estimulada por ATP e inhibida por ADP.

Una etapa reguladora posterior es la α-cetoglutarato deshidrogenasa, que es inhibida por ATP, NADH y su producto, succinil CoA. La inhibición de esta enzima permitiría la acumulación de α-cetoglutarato, que es un precursor de varios aminoácidos.

Esta la existencia de varios pasos reguladores en la oxidación del piruvato y el ciclo del TCA permite el uso del ciclo tanto para la generación de energía como como fuente de precursores sintéticos. Por lo tanto, debería ser evidente por qué su control es similar al de la glucólisis en algunos aspectos, pero presenta diferencias clave.

[Iceberg et al. Bioquímica 5a ed, Figura 17.18]

Pero, ¿por qué el AMP no es una molécula reguladora del ciclo del TCA?

La glucólisis y el ciclo del TCA no necesitan marchar al mismo tiempo, aunque cuando ambos responden a la necesidad de ATP, sus enzimas clave están reguladas por nucleótidos de adenina, entre otras moléculas. La pregunta original (o una modificación de la misma) sigue siendo por qué el AMP es un efector positivo de la fosfofructoquinasa, pero no de la isocitrato deshidrogenasa, que responde al ADP. Es interesante que en la sección de Berg et al. Al discutir el concepto de carga de energía, se agrega un ciclista bastante cojo sin más explicación sobre el efecto de que la relación ATP / ADP también puede actuar como un índice del estado energético.

No lo sé con certeza, pero sospecha que las condiciones bajo las cuales la ecuación de Atkinson para la carga de energía es válida no se mantienen en la mitocondria. Esto es apoyado por Sobol et al. (1978) Eur J. Biochem. 87 377–390 quienes encontraron concentraciones de AMP en las mitocondrias de hígado de rata mucho más bajas de lo que se esperaría del equilibrio con ATP y ADP a través de la reacción de adenilato quinasa. Ellos sugirieron que una reacción adicional de AMP con GTP en la mitocondria podría ser responsable y también citaron informes de que la adenilato quinasa estaba ausente en la matriz de las mitocondrias de hígado de rata. Al menos en el hígado de rata, esto explicaría que el AMP no sería una molécula reguladora útil, mientras que la relación ATP / ADP sería indicativa del requisito de fosforilación oxidativa.


Descripción general de la respiración celular

Figura 1. Moléculas de alta energía: ATP y NADH. El panel superior ilustra la hidrólisis de ATP a ADP. La energía libre estándar de esta reacción es

7,3 kcal / mol. El panel inferior ilustra la reducción de NAD + a NADH + H +.

Todas las células requieren alguna fuente de energía para realizar sus funciones normales. La energía en las células generalmente se almacena en forma de enlaces químicos. En los próximos tutoriales aprenderá sobre vías metabólicas (vías de reacciones químicas en una célula), que incluyen vías catabólicas, que describen reacciones que descomponen moléculas, y vías anabólicas, que describen reacciones que forman moléculas. A menudo, las vías catabólicas liberan energía cuando se rompen los enlaces químicos, mientras que las vías anabólicas pueden requerir energía para formar enlaces químicos. En las células vegetales, la energía se deriva de la luz solar y se utiliza en vías anabólicas para sintetizar azúcares simples. Estos azúcares se pueden almacenar y usar más tarde en vías anabólicas o catabólicas. En las células animales, la energía se deriva del catabolismo de las macromoléculas ingeridas, como el almidón y la grasa de otros organismos (por ejemplo, la hamburguesa que comió para el almuerzo). Las grandes macromoléculas se catabolizan en azúcares simples y otros componentes básicos, liberando energía a lo largo del camino. Esta energía se captura en forma de dos tipos de moléculas de alta energía: ATP y portadores de electrones.

Este tutorial describe el catabolismo de la glucosa, el azúcar simple más común que se encuentra tanto en animales como en plantas. Recuerde de un tutorial anterior (Propiedades de las macromoléculas II: ácidos nucleicos, polisacáridos y lípidos), la glucosa se encuentra tanto en el glucógeno como en el almidón. El catabolismo completo de la glucosa en CO2 y H2O se conoce como respiración celular porque requiere oxígeno. La reacción neta de la respiración celular es C6H12O6 + 6O2 - & gt 6CO2 + 6H2O + 38ATP. El catabolismo de la glucosa se produce a través de una serie de reacciones de oxidación. Recuerde de Biología 110 que el oxidaciónde una molécula implica la eliminación de electrones. La oxidación de moléculas orgánicas se produce mediante la eliminación de electrones y protones (H +). En reacciones biológicas, una reacción de oxidación se acopla a una reducción reacción (la adición de electrones y protones) tal que una molécula se oxida y la otra se reduce. En el catabolismo de la glucosa, los azúcares se oxidan en reacciones que se acoplan a la reducción del transportador de electrones más común, dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD +), (Figura 1). Por ejemplo, en la siguiente reacción: malato + NAD + - & gt oxalacetato + NADH + H +, el malato se oxida y NAD- & gt se reduce. La respiración celular se produce de forma escalonada, produciendo inicialmente muchas moléculas de portadores de electrones reducidos (NADH y FADH2). Estos portadores de electrones reducidos eventualmente se oxidarán en las mitocondrias en un proceso que está vinculado a la síntesis de ATP. Solo en este paso final se utiliza realmente el oxígeno. Los portadores de electrones reducidos donan sus electrones a una cadena de transporte de electrones y, finalmente, el oxígeno se reduce para producir agua. Este último paso de la respiración celular produce la mayor cantidad de energía, en forma de ATP.

Hay cuatro etapas distintas de respiración celular: glucólisis, la oxidación de la glucosa al azúcar de tres carbonos piruvato oxidación del piruvato, la oxidación del piruvato a acetil coenzima A (acetil CoA) los ciclo del ácido cítrico(también conocido como ciclo de Kreb o ciclo de TCA), la oxidación completa de acetil CoA y finalmente, la oxidación de los portadores de electrones reducidos vinculados a la síntesis de ATP. Las primeras tres etapas (glucólisis, oxidación del piruvato y ciclo del ácido cítrico) se describirán en este tutorial. Además, consideraremos el proceso de fermentación, que ocurre en ausencia de oxígeno, mediante el cual se reduce el piruvato y se generan una variedad de subproductos. El paso final de la respiración celular, la oxidación de los portadores de electrones vinculados a la síntesis de ATP, se tratará en el próximo tutorial.


Desglose del piruvato

Para que el piruvato, el producto de la glucólisis, entre en la siguiente vía, debe sufrir varios cambios. La conversión es un proceso de tres pasos (Figura).

Paso 1. Se elimina un grupo carboxilo del piruvato, liberando una molécula de dióxido de carbono en el medio circundante. El resultado de este paso es un grupo hidroxietilo de dos carbonos unido a la enzima (piruvato deshidrogenasa). Este es el primero de los seis carbonos de la molécula de glucosa original que se elimina. Este paso procede dos veces (recuerde: hay dos moléculas de piruvato producidas al final de la glicolesis) por cada molécula de glucosa metabolizada, por lo tanto, dos de los seis carbonos se habrán eliminado al final de ambos pasos.

Paso 2. El grupo hidroxietilo se oxida a un grupo acetilo y los electrones son recogidos por NAD +, formando NADH. Los electrones de alta energía de NADH se utilizarán más adelante para generar ATP.

Paso 3. El grupo acetilo unido a la enzima se transfiere a CoA, produciendo una molécula de acetil CoA.

Al entrar en la matriz mitocondrial, un complejo multienzimático convierte el piruvato en acetil CoA. En el proceso, se libera dióxido de carbono y se forma una molécula de NADH.

Tenga en cuenta que durante la segunda etapa del metabolismo de la glucosa, siempre que se elimina un átomo de carbono, se une a dos átomos de oxígeno, produciendo dióxido de carbono, uno de los principales productos finales de la respiración celular.


Cadena de transferencia de electrones

Este proceso tiene lugar en la membrana mitocondrial interna que se pliega para crestas. Esto proporciona una gran superficie para que tenga lugar la cadena de transferencia de electrones.


Los portadores FAD y NAD traen el hidrógeno y este se separa en H + y electrones (e-). Los electrones pasan de un portador a otro y pierden energía. Esto se usa para sintetizar ATP.

Sin embargo, hay muchos iones de hidrógeno que, a menos que se eliminen, provocarán un gran aumento del pH. Por lo tanto, el oxígeno reacciona con los iones para eliminarlo y producir agua. Para esto se utiliza el oxígeno que inhala (en términos de respiración).


24 de octubre de 2007

Entonces, mi clase de biología celular está adoptando un enfoque muy modular para la oxidación de ácidos grasos, el ciclo de Krebs y la glucólisis. Estoy seguro de que mi clase de bioquímica no será tan informal, sin embargo, para completar mi discusión sobre las mitocondrias y porque dije que lo haría, aquí hay una descripción general rápida de estos tres ciclos importantes que llevan a la célula a obtener energía de los alimentos.

Hay dos insumos de alimentos estándar que utiliza la célula para producir ATP & # 8211 Ácidos grasos y glucosa. En última instancia, la glucosa se reduce a dos moléculas de piruvato en el citosol, que luego se reducen aún más a dos moléculas de acetil-CoA en el espacio de la matriz. En el ciclo de los ácidos grasos, los ácidos grasos se reducen en longitud para formar unidades de Acetil-CoA. Este suministro de Acetil-CoA es lo que impulsa el ciclo del ácido cítrico en la célula.

Primero abordemos la glucólisis. Usando un ATP, la glucólisis es fosforilada por la hexoquinasa (recuerde que las quinasas son enzimas involucradas en la fosforilación) y transformada en fructosa 6-P por la fosfoglucosa isomerasa. Usando 1 ATP, la fosfofructoquinasa fosforila la fructosa en su primer carbono, produciendo fructosa 1,6-P. A continuación, este producto se corta mediante aldolasa en fosfato de hidroxiacetona y 3-fosfato de gliceraldehído. La hidroxiacetona P se transforma en otro gliceraldehído por la tirosa fosfato isomerasa, lo que nos da dos gliceraldehídos 3-P. Al obtener un fosfato, cada gliceraldehído 3-P reduce un NAD +, produciendo dos 1,3-bifosfoglicerato y dos NADH. Cada biofosfoglicerato interactúa con una fosfoglicerato quinasa para fosforilar un ADP, produciendo 2 ATP y un 3-fosfoglicerato. La fosfoglicerato mutasa luego mueve el fosfato del tercer carbono al segundo, produciendo 2-fosfoglicerato, cada uno de los cuales se usa para producir fosfoenolpiruvato a través de la interacción con enolasa. Luego, cada enolpiruvato se usa para fosforilar un ATP mediante catálisis por piruvato quinasa, produciendo piruvato y ATP.

Cada uno de los pasos de la glucólisis es reversible, excepto los catalizados por piruvato quinasa, fosfofructoquinasa y hexoquinasa, por lo tanto, una vez que obtiene una molécula de piruvato, no puede regresar por el camino & # 8211 está atascado como un piruvato (a menos que encuentre otro camino metabólico a seguir).

En este procedimiento, se han utilizado dos moléculas de ATP para catalizar la fosforilación del azúcar y se produjeron cuatro ATP & # 8217, junto con dos moléculas de NADH. Esto hace que el rendimiento neto de la glucólisis sea de 2 ATP, 2 NADH y 2 piruvato por cada molécula de glucosa. Un resumen esquemático de este proceso se da en Alberts & # 8217 Biología molecular y la célula, disponible aquí.

Los productos de la glucólisis (piruvato) se importan a la mitocondria, donde se descarboxilan y se unen a la enzima CoA. En el proceso de perder CO2, el piruvato reduce un NAD +. El Acetil CoA resultante entra entonces en el ciclo de Krebs propiamente dicho. La acetil CoA es catalizada por la citrato sintasa para donar su grupo acetilo al oxaloacetato (también involucrado en la lanzadera malato-aspartato) para producir citrato. El citrato se transforma en isocitrato por la aconitasa, que luego es utilizada por la isocitrato deshidrogenasa para reducir un α-keytoglutarato productor de NAD + (también involucrado en la lanzadera de malato aspartato). El keytoglutarato luego interactúa con el complejo α-keytoglutarate deshidrogenasa y la enzima CoA para reducir un NAD + y descarboxilarse, produciendo succinil-CoA. Luego es fosforilado por succinil CoA sintasa para producir succinato, fosforilando un GDP en el proceso. El succinato luego reacciona con la succinato deshidrogenasa unida a la membrana (Complejo II en la cadena de transporte de electrones), reduciendo el FAD y produciendo fumarato. Luego, el fumarato reacciona con la fumerasa y el agua para producir malato que reacciona con la malato deshidrogenasa para producir un NADH final y restaurar el oxalacetato para su uso en otro ciclo.

Los productos netos de esta cadena de reacción son 4 moléculas de NADH, una molécula de GTP y una molécula de FADH.2, lo que significa que para cada molécula de glucosa, esto ha producido 4 NADH, 2 GTP y 2 FADH2. Los carbonos añadidos por el piruvato al oxaloacetato se pierden en los pasos 3 y 4 de la cadena (las reacciones del isocitrato a la succinil CoA, aunque debe tenerse en cuenta que los carbonos perdidos no son los que realmente añade el piruvato, sino los present from another cycle in the citric acid cycle. The energy released from pyruvate comes from the successive oxidation and decarboxylation of the molecule. A diagram of the reaction, from Alberts’ text, is available here

Fatty Acid oxidation also provides a source of Acetyl CoA. Fatty Acids are imported into the Mitochondria after they have been activated for oxidation in the cytosol. Once in the mitochondria fatty acid goes through a cycle of four reactions mediated by four enzymes. The first reaction is an oxidation mediated by acyl-CoA dehydrogenase (AD). AD has a prosthetic FAD group that transfers the electrons that it gains from the oxidation of the fatty acid to ETF, which passes them on to Coenzyme Q via ubiquinone oxioreductase. The oxidized fatty acid, a trans-Δ 2 -Enoyl-CoA, is then hydrated by enoyl-CoA Hydratase. Once hydrated, the compound is reduced once more, and the electrons lost in this oxidation are passed on to a NADH via 3-L-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. The resulting compound is then undergoes thiolysis. The thiolysis is acomplished via β-Keytoacyl-CoA thiolase. The thiolysis breaks the bond betwen the β carbonyl carbon and the α carbon, yielding Acetyl CoA and another Fatty acyl-CoA that is two atoms shorter than when the sequence of reactions started. A schematic of this from Stryers’ text can be found here.

Thus Fatty Acid Oxidation provides a FADH2, a NADH and a Acetyl-CoA per cycle, until the fatty acid chain has been fully oxidized.

On a per molecule basis, it becomes clear that Fats are a much better source of energy to make ATP than are glucose molecules. Fat molecules are arranged in triglycerides–fully reduced molecule with three fatty acid chains, each of which may contain 18 carbons. Thus a single triglyceride has the potential to drive (18/2)*3=27 rounds of the citric acid cycle—as compared to two per molecule of glucose.

The information for this post came from Alberts’ Molecular Biology and the Cell, as well as Voet and Voet’s Bioquímica.


Ver el vídeo: Oxidación de Piruvato (Febrero 2023).